研究課題
リゾホスファチジルセリン（LysoPS）は、生体内で特異的な受容体（Gタンパク質共役型受容体：GPCR）に作用する生理活性脂質の一種である。LysoPSは親水性のホスホセリン部位、疎水性の脂肪酸部位、両者を連結するグリセロール部位というモジュール要素からなる。各々のモジュール要素が受容体にどのように認識されるのか、また、受容体活性化や選択性の由来となるモジュール要素がどれなのかは不明である。申請者はこれまでに、LysoPSの脂肪酸部位に着目して誘導体の構造展開を進め、LysoPS誘導体の受容体（LPS1）への結合様式を提案してきた。本年度は、提案した結合様式から着想を得、主に、LysoPS誘導体のホスホセリン部位、受容体外部位に着目してLysoPS誘導体合成を進めた。ホスホセリン部位はその代替構造が見つかっておらず、受容体活性化に対する構造要求性が不明であった。また、ホスホジエステルを切断されにくい代替構造に変換することで、リガンドの安定性向上が期待される。そこで、モジュール要素としてホスホセリン部位に着目し、その代替構造を計算科学的手法及び、バイオアイソスターの考え方により提案し、候補化合物の合成ルートを見出した。LPS1-LysoPS誘導体の複合体モデルにおいて、LysoPS誘導体の構造の中で、膜受容体に結合した時に受容体の外、脂質二重膜内に位置すると予想される部位に親水性基を導入した化合物と、その部位からリンカーを伸ばして、親水性基が膜外に位置するように設計した化合物の誘導体活性を比較することで、受容体の結合ポケットが細胞膜表面からどの程度深いところにあるのか検討している。親水性基が許容されるリンカーの長さを知ることにより、複合体モデルの妥当性を検証すること、及び、化合物の溶解性を向上させるといった修飾が可能な置換基導入部位を知ることを目指している。
2: おおむね順調に進展している
ホスホセリン部位に着目したLysoPS誘導体合成は、合成ルートが確立されていなかった。そのため、化合物合成に時間がかかり、十分数の化合物の活性評価結果は得られていない。そのため、進捗はやや遅れている。受容体外の部位に着目したLysoPS誘導体合成は、すでに合成ルートが確立されていたが、比較的大きい分子となるために合成ステップ数が多く、１つの化合物を合成するのに時間がかかった。しかし、すでに数個の化合物の活性評価結果を得ており、構造活性相関の傾向をつかみ始めているため、概ね順調に進展しているとの評価とした。
ホスホセリン部位に着目したLysoPS誘導体合成については、見出した合成ルートの改良及び、様々なタイプのグリセロール部位、脂肪酸部位への連結を行い、LysoPS受容体に対して高活性を保つ誘導体を見出すことを目指す。受容体外の部位に着目したLysoPS誘導体合成については、リガンドの受容体結合部位と親水性部位をつなぐリンカーの長さを様々に変えた誘導体の合成をさらに進める。それとともに、適したリンカーの長さがリガンドー受容体結合モデルから予想されるのと同様か確かめる。
すべて 2016
すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 謝辞記載あり 2件)
Journal of Medicinal Chemistry
巻: 59 ページ: 3750-3776
http://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b01925
Biochemistry and Biophysics Reports
巻: 8 ページ: 346-351
http://doi.org/10.1016/j.bbrep.2016.09.013
