研究課題
グアニン残基を豊富に含む核酸の一本鎖配列では、グアニン四重鎖(G-quadruplex; G4)と呼ばれる特殊な高次構造が形成される。最近がん関連遺伝子のプロモーター領域で形成される「機能性G4」は、生命現象を担う新たな因子として捉えられ、これらを選択的に安定化する低分子化合物(G4リガンド)は、G4機能を制御するための分子プローブとして、またG4に存在する疾患への創薬リードとなることから、その創製が望まれている。今年度は当初の予定通り、昨年度に見出したGroove標的型G4リガンドとしてTOxaPyに着目し、構造展開を行った。TOxaPyは修飾可能な置換基を持たないため、多様な官能基変換を可能とするヒドロキシ基を導入した新規TOxaPy-OHを合成した。これをG-quartet標的型リガンドであるOTD類に対し、系統的に導入することを計画したが、TOxaPyの物性の問題から、その導入は非常に困難であることがわかった。しかし、上述のOTD類に対する官能基導入のモデルとして、リン酸と相互作用するカチオン類の導入を行った。この過程で、グアニジンを導入した6OTDは、G4構造の形成する三種のトポロジーのうち、「パラレル型」のみを選択的に誘起することを見出した。生体内において、G4構造はパラレル型のトポロジーを形成することが示唆されているため、今年度に見出したグアニジン-6OTDは、G4機能を制御するための分子プローブや、疾患メカニズムの解明へ繋がるG4リガンドになり得ると考えられる。今後は、今年度に見出したトポロジー選択的なリガンドをフィードバックし、更なる構造展開を行うことで、当初の計画に基づいた配列選択性を有する二分子型のG4リガンドを取得することを計画する。
2: おおむね順調に進展している
G4構造の特定のトポロジーを誘起するリガンドを創製することができたため。具体的には、Groove標的型リガンドをOTDに導入する際の検討として、リン酸と相互作用するカチオン類の導入を行った。その過程で、グアニジンを導入した6OTDは、G4構造の形成する三種のトポロジーのうち、「パラレル型」のみを選択的に誘起することを見出した。
今後は、今年度に見出したトポロジー選択的なリガンドをフィードバックし、更なる構造展開を行うことで、当初の計画に基づいた配列選択性を有する二分子型のG4リガンドを取得することを計画する。
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すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 2件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 4件)
Sci. Rep.
巻: 7 ページ: 3605
10.1038/s41598-017-03785-8
J. Am. Chem. Soc.
巻: 139 ページ: 7476~7484
10.1021/jacs.7b00607
Nat. Commun.
巻: 8 ページ: 1073
10.1038/s41467-017-01074-6