研究課題
グアニン残基を豊富に含む核酸の一本鎖配列では、グアニン四重鎖（G-quadruplex; G4）と呼ばれる特殊な高次構造が形成される。最近がん関連遺伝子のプロモーター領域で形成される「機能性G4」は、生命現象を担う新たな因子として捉えられ、これらを選択的に安定化する低分子化合物（G4リガンド）は、G4機能を制御するための分子プローブとして、またG4に存在する疾患への創薬リードとなることから、その創製が望まれている。G4構造は、G-quartet平面（各G4に共通する構造）とGroove（各G4形成配列により異なる）から構成される。本研究では、これらの二つの各サイトを認識するリガンドをそれぞれ共有結合で結合させた、新規二分子型のG4リガンドを創製することを目的としている。昨年度の知見から、当初計画していたGroove標的型G4リガンドをG-quartet標的型リガンドであるOTD類に導入することは、溶解性等の物性の問題から、困難であることがわかった。そこで今年度は、リン酸と相互作用するカチオン類を数種類導入することを計画した。この際、6OTDに対してカチオン性官能基を導入する位置およびリンカー長について検討した。具体的には、カチオン性官能基を二種類（末端に一級アミノ基およびメチルピペラジノ基）、リンカー長を二種類（エチレングリーコールおよびジエチレングリコールに由来するリンカー）、を設計し、計４種類の化合物を合成した。その結果、ジエチレングリコールに由来するリンカーを介してメチルピペラジンをもつリガンドが、三種類のG4形成配列（テロメア、c-kit、K-ras）のうち、テロメアG4に対して選択性を有することを見出した。テロメアG4は、がん細胞のアポトーシスを惹起するため、今年度に見出したテロメアG4選択的なリガンドは、テロメアG4を標的とした創薬リードに繋がると考えられる。
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
すべて 2019 2018
すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 4件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 3件)
Molecules
巻: 24 ページ: 263～263
10.3390/molecules24020263
Organic & Biomolecular Chemistry
巻: 16 ページ: 7375～7382
10.1039/C8OB01702F
ChemBioChem
巻: 19 ページ: 2268～2272
10.1002/cbic.201800425
Biosensors and Bioelectronics
巻: 121 ページ: 34～40
10.1016/j.bios.2018.08.073
Journal of Biological Chemistry
巻: 293 ページ: 17033～17049
10.1074/jbc.RA118.005240
Biochemistry
巻: 57 ページ: 6946～6955
10.1021/acs.biochem.8b00957
