日本人における２型糖尿病の遺伝的背景・成因を考慮した個別化予防システムの構築

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16J09593
• 研究機関: 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所
• 研究代表者: 谷澤 薫平 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 国立健康・栄養研究所 健康増進研究部, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2016-04-22 – 2019-03-31
• キーワード: 2型糖尿病 / 遺伝子多型 / インスリン分泌能 / インスリン抵抗性 / 肥満

研究実績の概要

本研究の目的は、個々の2型糖尿病の発症パターンを早期に予測するため、2型糖尿病の主要な成因であるインスリン分泌能低下とインスリン抵抗性を予測するための遺伝的リスクスコア(Genetic risk score: GRS)を構築し、GRSによる2型糖尿病発症パターンの分類を行うことと、これらGRSが2型糖尿病発症に及ぼす影響は、どのような生活習慣・身体特性を有する者において弱まるかを明らかにすることである。平成28年度は、2つの独立したコホートにおいてインスリン分泌能低下を予測するGRSを構築し、GRSと糖代謝指標ならびに肥満指標との関連を明らかにすることを目的として研究を行った。
対象は、2つの疫学コホートの参加者計1068名とした（コホートA：n=486、年齡 50.6±10.4歳；コホートB：n=582、年齡 54.2±9.6歳）とした。インスリン分泌能のGRSを構築するため、インスリン分泌能低下との関連が報告されている13個の遺伝子座における代表的なSNPを分析し、各SNPにおけるリスクアレルを合計することによりGRSを求めた。
年齡と性別を共変量とした偏相関分析の結果、両コホートにおいて、インスリン分泌能のGRSは空腹時血糖値およびヘモグロビンA1cと有意な正の相関を示し、インスリン分泌能の指標であるHOMA-βとは負の相関を示した。さらに、GRSと各肥満指標との相関関係を調べた結果、コホートBにおいて、GRSはBMIおよび腹囲と有意な負の相関を示した。2つのコホートで得られた結果についてメタ解析を行った結果、本研究で構築したGRSは、BMI、腹囲および体脂肪率と負に相関することが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

1000名以上の被験者を対象としてインスリン分泌能に関わる13個のSNPを分析し、それらのSNPから構築されたGRSが、2つの独立したコホートの両方において、空腹時血糖値、ヘモグロビンA1cおよびインスリン分泌能に関連することを明らかにすることができたため。また、本研究で構築したインスリン分泌能のGRSは、2型糖尿病のリスクファクターである肥満指標とは負に関連するという、新しい知見を得ることができたため。

今後の研究の推進方策

本年度の研究により、遺伝的にインスリン分泌能が低い者は、むしろ2型糖尿病の主要な危険因子である肥満のリスクは低い可能性が示唆されたため、来年度はサンプルサイズを1500名まで増やし、DXAにより測定した部位別の脂肪量や除脂肪量、MRIにより測定した内臓脂肪面積など、より詳細な体組成とGRSとの関連を検討する。また、インスリン分泌能のGRSが高い者と低い者において、空腹時血糖値やインスリン分泌能低下に及ぼす肥満指標の影響が異なるか否かを、横断研究と縦断研究により検討する。さらに、インスリン分泌能のGRSに加えてインスリン抵抗性と肥満に関するGRSを構築し、どのGRSが耐糖能低下と強く関連するかを明らかにすると共に、GRSによる耐糖能低下パターンの分類を試みる。耐糖能低下に及ぼす各GRSと生活習慣・身体特性との相互作用の影響を解析し、2型糖尿病の遺伝的リスクを弱めることができる要因を探索する。

研究成果

• [雑誌論文] Visceral fat area is a strong predictor of leukocyte cell-derived chemotaxin 2, a potential biomarker of dyslipidemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanisawa K, Taniguchi H, Sun X, Ito T, Kawakami R, Sakamoto S, Higuchi M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12(3) ページ: e0173310
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0173310
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exome-wide association study identifies CLEC3B missense variant p.S106G as being associated with extreme longevity in east Asian populations (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanisawa K, Arai Y, Hirose N, Shimokata H, Yamada Y, Kawai H, Kojima M, Obuchi S, Hirano H, Yoshida H, Suzuki H, Fujiwara Y, Ihara K, Sugaya M, Arai T, Mori S, Sawabe M, Sato N, Muramatsu M, Higuchi M, Liu YW, Kong QP, Tanaka M.
  • 雑誌名: The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences 巻: 72(3) ページ: 309-318
  • DOI: 10.1093/gerona/glw074
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Positive association between physical activity and PER3 expression in older adults (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Haraguchi A, Tahara Y, Aoki N, Fukazawa M, Tanisawa K, Ito T, Nakaoka T, Higuchi M, Shibata S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 39771
  • DOI: 10.1038/srep39771
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute endurance exercise lowers serum fibroblast growth factor 21 levels in Japanese men (2016)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi H, Tanisawa K, Sun X, Higuchi M.
  • 雑誌名: Clinical Endocrinology 巻: 85(6) ページ: 861-867
  • DOI: 10.1111/cen.13162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vitamin D supplementation reduces insulin resistance in Japanese adults: a secondary analysis of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial (2016)
  • 著者名/発表者名: Sun X, Cao ZB, Tanisawa K, Ito T, Oshima S, Higuchi M.
  • 雑誌名: Nutrition Research 巻: 36(10) ページ: 1121-1129
  • DOI: 10.1016/j.nutres.2016.07.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic risk score based on the lifetime prevalence of femoral fracture in 924 consecutive autopsies of Japanese males (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhou H, Mori S, Ishizaki T, Tanaka M, Tanisawa K, Mieno MN, Sawabe M, Arai T, Muramatsu M, Yamada Y, Ito H.
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Metabolism 巻: 34(6) ページ: 685-691
  • DOI: 10.1007/s00774-015-0718-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] 中高年を対象とした食事調査票からの食事パターンの抽出と栄養素摂取量の評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 智子, 谷澤 薫平, 川上 諒子, 樋口 満
  • 雑誌名: 日本公衆衛生雑誌 巻: 63(11) ページ: 653-663
  • DOI: 10.11236/jph.63.11_653
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Exploration of longevity and aging genes: Analyses of human and mouse exomes (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanisawa K, Tanaka M.
  • 学会等名: 15th Korea-Japan Gerontologist Joint Meeting
  • 発表場所: Daegu, Korea
  • 年月日: 2016-06-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cardiorespiratory fitness and physical activity are not associated with plasma LECT2 levels (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanisawa K, Taniguchi H, Sun X, Ito T, Kawakami R, Sakamoto S, Higuchi M.
  • 学会等名: 63th Annual Meeting and 7th World Congress on Exercise of the American College of Sports Medicine
  • 発表場所: Boston, Massachusetts, US
  • 年月日: 2016-05-31
  • 国際学会