| 研究課題/領域番号 |
16J10921
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| 研究機関 | 京都薬科大学 |
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研究代表者 |
大西 康司 京都薬科大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-22 – 2019-03-31
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| キーワード | SARS 3CL プロテアーゼ / デカヒドロイソキノリン / 阻害剤 / 2価Pd触媒 |
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| 研究実績の概要 |
申請者の所属研究室で進められているSARS 3CLプロテアーゼに対する阻害剤開発の過程で、プロテアーゼS2サイトにおける疎水性相互作用に着目したデカヒドロイソキノリン骨格を核とした縮環型阻害剤が開発された。本阻害剤は、ペプチドアルデヒド型阻害剤と比較すると活性は減弱するものの中程度の阻害活性を示した。さらに、プロテアーゼとの複合体結晶構造解析の結果、ノンプライムサイト以降での相互作用が欠落していたことが判明した。そこで申請者はこの部位での新規相互作用官能基を有したデカヒドロイソキノリン型SARS 3CLプロテアーゼ阻害剤の立体選択的合成を行った。まず、環化反応の立体化学を文献既知の不斉Diels-Alder反応で制御し、目的の環状化合物を高収率・高選択的に得た。その後、シャープレス不斉ジヒドロキシ化反応を組み合わせることでデカヒドロイソキノリン4位に相当する位置にアミノ基を有した中間体を合成した。続く数工程の官能基変換により、イソキノリン環内窒素原子にプロテアーゼ表面との相互作用を期待できるパラブロモ安息香酸を縮合した。ついで、イソキノリン骨格3位の立体化学を制御できる環化反応として、2価Pd触媒を用いた環化反応を行った。本環化反応により、望みの立体化学を有する鍵中間体が得られたが、副反応物の生成が避けられなかった。構造解析の結果、生成物の1つが6-エキソ環化体がPd触媒によって再度反応した5-エンド環化物であることが判明した。得られた目的の鍵中間体から、アミノ保護基の脱保護とペプチド側鎖の縮合によって新規相互作用部位を有した中間体の合成を達成した。
今年度の研究で、新規相互作用部位の構造活性相関研究を進める鍵化合物の合成経路が構築できた。本研究内容を第46回 複素環化学討論会および日本薬学会第137年会で発表した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の計画通り無水マレイン酸を原料とし文献既知の不斉Diels-Alder反応やシャープレス不斉ジヒドロキシ化を応用し立体選択的に環化前駆体までの合成を問題なく進めた。本前駆体を鍵となるPd触媒存在下での立体選択的環化反応に付したところ、目的とするデカヒドロイソキノリン骨格の構築に成功した。しかし、収率的には必ずしも満足できるものではなかった。構造解析の結果、この低収率は望みの立体を有した化合物がいったん生成した後に再度触媒と反応し5-エンド環化した化合物が複製するためであることが強く示唆された。
上記環化反応で得られた目的の環化体に新規相互作用部位の導入を実施し、相互作用部位の導入が可能であることを確認した。以降のプライムサイト側置換基の導入は、所属研究室で実施されたデカヒドロイソキノリン型阻害剤の合成で行った手法を用いることで可能と考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
まず、最終化合物への合成を進め、全体の合成経路を確立する。並行して、鍵環化反応条件の検討を進める。すなわち、副生成物が生じたPd触媒を用いる環化反応について条件の最適化を検討する。まず、反応温度および反応時間を検討し、副反応物生成を抑制できる反応条件を探索する。顕著な改善効果がなければ、5-エンド環化を生じさせる原因となる置換基の反応性を低下させる目的で、いくつかの修飾基を導入した新規基質を用いた反応を検討する。
次いで、確立された合成経路に従い、プライムサイトおよびノンプライムサイトへの置換基導入によって構造活性相関研究を進める。具体的には、中程度以上のプロテアーゼ阻害活性が認められた化合物すべてを、すでに確立されているプロテアーゼ・阻害剤複合体結晶化条件に付し複合体単結晶作成を進める。得られた結晶のX腺結晶構造解析により、プロテアーゼとの相互作用様式の確認と阻害剤構造の最適化を進める。
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