| 研究課題/領域番号 |
16K00408
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| 研究機関 | 岡山理科大学 |
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研究代表者 |
山田 訓 岡山理科大学, 工学部, 教授 (20393506)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 血液脳関門 / ゲート形成 / コンピュータシミュレーション / 血管内皮細胞 / NFkB / IL-6 / Th17 |
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| 研究実績の概要 |
体内ではホメオスタシスを保つため、神経系と免疫系が連携して体内調節を行っている。体内調節の破綻が疾患につながるので、体内調節の分子メカニズムを理解することが必要である。北海道大学の村上教授は、自律神経末端から放出されるノルアドレナリンが血管内皮細胞に作用し、免疫細胞が中枢神経に侵入するゲートを形成することを見出した。シグナル伝達系パスウエイの挙動に基づく臓器細胞の挙動の神経系と免疫系による調節機構のモデル化の第一段階として、血液脳関門のゲート形成のモデル化に取り組んだ。ゲート形成においても、IL-6とIL-17によって活性化する炎症アンプと呼ばれる反応が重要である。今回のモデルでは、自律神経が作用する第五腰椎に近接する血管の血管内皮細胞内で、IL-17で活性化されるNFkBの経路とIL-6で活性化されるJAK/STATの経路を計算することによって炎症アンプをモデル化した。炎症アンプの挙動の計算とともに、ゲートが形成される近傍の血管内外におけるサイトカイン濃度やTh17細胞の挙動を計算するモデルを構築した。ゲートが形成される局所においてIL-6が蓄積され、その結果炎症アンプが活性化するモデルを構築した。今回は、ノルアドレナリンの投与を自律神経の活動の代わりとするモデルとした。また、侵入したTh17細胞と神経系との相互作用もモデル化していない。自律神経の持続的活動を模擬するノルアドレナリンの連続投与によるゲート形成を再現することができた。さらに、IL-6の経路で抑制性タンパク質であるSOCSが働かないF759細胞と野生型を比較すると、ゲート形成が起こる条件は同じで、形成後に侵入するTh17細胞が多くなることを見出した。炎症アンプの活性化のモデルであるリウマチ発症のモデルに関し、ICI2016で発表した。ゲート形成のモデル化に関し、日本分子生物学会と日本免疫学会で発表した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
免疫系と神経系の相互作用とその調節メカニズムを解明することが多くの疾患の発症メカニズムを理解する上で重要である。今年度はゲート形成における免疫系の反応の分子メカニズムをモデル化することに注力した。自律神経の活動やシナプスでのノルアドレナリンの放出をモデル化していないが、研究代表者は以前にアメフラシの神経回路網のモデル化を実施しており、神経系の活動のモデル化は容易であるので、免疫系の活動と神経系の活動を組みあわてモデル化するには、免疫系の活動のモデルを確立することが重要である。研究計画の一部は達成できていないが、この部分の構築は容易であり、概ね順調に進展していると言える。
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| 今後の研究の推進方策 |
ゲート形成におけるwild-typeとF759マウスとの違いをについて、北海道大学村上正晃教授と連携し、実験結果とモデルの結果を比較し、実験結果と一致するようにモデルの改良を行う。今回のモデルに自律神経の活動とシナプスにおけるノルアドレナリン放出のモデルを追加し、神経系の活動と免疫系の活動を同時に計算できるモデルの構築を行う。さらに、中枢神経に侵入した免疫細胞による神経系への働きかけのモデルを構築し、ゲート形成全体の調節機構のモデル化を行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
今回のモデルは、免疫系だけのモデルであったため、大きなコンピュータシステムを必要としなかったため、支出額が少なくなった。
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| 次年度使用額の使用計画 |
モデルの改良のために、連携研究者である慶應大学吉村昭彦教授との研究打ち合わせも実施し、旅費を多く使用する。
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