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糖鎖はタンパク質や脂質に結合し、幅広い生命現象だけではなく様々な疾患とも関係している。しかし、糖鎖構造に固有な柔軟性や多様性が原因で、従来の構造生物学的な機能解析（X線結晶構造解析など）は困難を極めており、計算機シミュレーションによる立体構造予測に期待が高まっている。本申請課題では、レプリカ交換法とメタダイナミクス法を用いて糖鎖の立体構造アンサンブルを高精度・高効率で求める計算モデルを構築し、複雑な疾患関連糖鎖の立体構造予測を実現することを目的として研究を進めてきた。
前年度までに、レプリカ交換法とメタダイナミクス法を用いた新たな計算モデルを構築し、N型複合型分岐糖鎖の立体構造アンサンブルを特定した。レプリカ交換法を用いた以前の計算結果と比較して、新たな手法では収束性が上がり計算精度が向上した。また、精度は落ちるものの、分子サイズの大きな糖鎖に応用可能な計算モデルも提案した。
最終年度は、精度と効率の両立を目指して他の構造探索手法を用いた計算を実施、総合的な比較のもとで、複雑で分子サイズの大きな疾患関連糖鎖に応用可能な計算モデルを確立した。同時に、レプリカ交換法に基づいたドッキング計算も進め、糖鎖―タンパク質受容体の結合計算に応用可能な計算モデルを確立した。
タンパク質結合糖鎖の一部に対するX線構造やNMRで求まる平均構造を用いた従来の機能解析に対して、多様な立体構造とその分布に基づいた定量解析を実施する計算基盤が得られた。今後、糖鎖の生物学的機能の理解とともに、新たな創薬ターゲットの創出にもつなげたい。
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