X線分割照射耐性に関与するミトコンドリアの新機能～代謝経路からのアプローチ～

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K00538
• 研究機関: 東北医科薬科大学
• 研究代表者: 桑原 義和 東北医科薬科大学, 医学部, 准教授 (00392225)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 放射線抵抗性 / ミトコンドリア / 分割照射

研究実績の概要

標準的放射線療法である2 Gy/dayのX線を照射し続けても増殖する臨床的放射線抵抗性(clinically relevant radioresistant; CRR)細胞を複数のヒトがん細胞株から樹立した。これまでの解析から、CRR細胞はX線照射及び微小管脱重合阻害剤であるドセタキセル(docetaxel; DTX)に抵抗性を示し、この抵抗性にはミトコンドリア(mitochondria; MT)からの活性酸素種(reactive oxygen species; ROS)の関与が示唆された。また、CRR細胞のMT膜電位は親株に比べて低下していた。
CRR細胞はその形質を維持するため、毎日2 Gy/dayのX線を照射し続けている(maintenance irradiation; MI)。そこで、MTの膜電位低下はMIに起因するのではないかと考え、CRR細胞をMI無しの条件下で培養し、定期的に放射線感受性が変化するのかを調べた。半年程度MIを行わないで培養したCRR細胞はMIを行って培養したCRR細胞と同様にX線単回照射及び分割照射に抵抗性を示した。しかし、一年以上MIを行なわずに培養したCRR細胞は、親株と同程度にX線単回照射及び分割照射に感受性を示し、2 Gy/dayの分割照射を行うと、30日以内に親株と同様に全滅した。さらに、DTX抵抗性の形質も失われていた。この現象は、1年以上MIを行わなかった全てのCRR細胞で見られた。また、MTの膜電位はMIを行ったCRR細胞のように低下しておらず、X線単回照射後には親株と同様にMTからのROSが検出された。以上から、CRR細胞におけるX線抵抗性の形質は可逆的であり、さらにX線抵抗性にはMTの膜電位低下が関与していることが強く示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] Guilan University of Medical Sciences/Hamadan University of Medical Science(イラン)
  • 国名: イラン
  • 外国機関名: Guilan University of Medical Sciences/Hamadan University of Medical Science
• [雑誌論文] Circulating miRNA-1290 as a potential biomarker for response to chemoradiotherapy and prognosis of patients with advanced oral squamous cell carcinoma: A single-center retrospective study (2019)
  • 著者名/発表者名: Hikaru Nakashima, Ryoji Yoshida, Akiyuki Hirosue, Kenta Kawahara, Junki Sakata, Hidetaka Arita, Tatsuro Yamamoto, Ryo Toya, Ryuji Murakami, Akimitsu Hiraki, Masanori Shinohara, Takaaki Ito, Yoshikazu Kuwahara, Hideki Nakayama
  • 雑誌名: Tumor Biology 巻: 41 ページ: 1-10
  • DOI: 1177/1010428319826853
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial transplantation as a potential and novel master key for treatment of various incurable diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Amaneh Mohammadi Roushandeh, Yoshikazu Kuwahara, Mehryar Habibi Roudkenar
  • 雑誌名: Cytotechnology 巻: 1 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1007/s10616-019-00302-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cell survival effects of regulation of autophagy in umbilical cord-derived mesenchymal stem cells following exposure to oxidative stress (2019)
  • 著者名/発表者名: Ali Hosseini, Fatemeh Amiri, Fereshteh Khalighi, Amaneh Mohammadi Roushandeh, Yoshikazu Kuwahara, Hamed Bashiri, Mehryar Habibi Roudkenar
  • 雑誌名: Iranian Journal of Medical Sciences 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association between radiation-induced cell death and clinically relevant radioresistance (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshikazu Kuwahara, Kazuo Tomita, Yusuke Urushihara, Tomoaki Sato, Akihiro Kurimasa, Manabu Fukumoto
  • 雑誌名: Histochemistry and Cell Biology 巻: 150 ページ: 649-659
  • DOI: 10.1007/s00418-018-1728-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial dysfunction in cross-resistance of clinically relevant radioresistant cells to X-rays and docetaxel (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshikazu Kuwahara, Kazuo Tomita, Shintaro Takahashi, Yusuke Urushihara, Yohei Saito, Mehryar Habibi Roudkenar, Amaneh Mohammadi Roushandeh, Tomoaki Sato, Akihiro Kurimasa, Manabu Fukumoto
  • 雑誌名: Journal of Cancer Science & Therapy 巻: 10 ページ: 379-386
  • DOI: 10.4172/1948-5956.1000571
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 標準的放射線療法に抵抗性を示すがん細胞の不思議な性質 (2018)
  • 著者名/発表者名: 桑原 義和、富田 和男、北原 秀治、五十嵐 健人、漆原 佑介、 齋藤 陽平、佐藤 友昭、栗政 明弘、福本 学
  • 雑誌名: 東北医科薬科大学研究誌 巻: 65 ページ: 11-19
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ストレスに起因するGABA応答障害の動物実験的検証 (2018)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐 健人、富田 和男、桑原 義和、山西 沙祐里、古川 みなみ、宮脇 正一、栗政 明弘、佐藤 友昭
  • 雑誌名: 東北医科薬科大学研究誌 巻: 65 ページ: 7-10
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Haematological analysis of Japanese macaques (Macaca fuscata) in the area affected by the Fukushima Daiichi Nuclear Power Plant accident (2018)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Urushihara, Toshihiko Suzuki, Yoshinaka Shimizu, Megu Ohtaki, Yoshikazu Kuwahara, Masatoshi Suzuki, Takeharu Uno, Shiori Fujita, Akira Saito, Hideaki Yamashiro, Yasushi Kino, Tsutomu Sekine, Hisashi Shinoda, Manabu Fukumoto
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 16748
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35104-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Data on the aquaporin gene expression differences among ρ0, clinically relevant radioresistant, and the parental cells of human cervical cancer and human tongue squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuko Takashi, Kazuo Tomita, Yoshikazu Kuwahara, Hideki Nabika, Kento Igarashi, Taisuke Nagasawa, Akihiro Kurimasa, Manabu Fukumoto, Yoshihiro Nishitani, Tomoaki Sato
  • 雑誌名: Data in Brief 巻: 20 ページ: 402-410
  • DOI: 10.1016/j.dib.2018.08.025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinically relevant radioresistant cells exhibit resistance to H2O2 by decreasing internal H2O2 and lipid peroxidation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuo Tomita, Yoshikazu Kuwahara, Yuko Takashi, Kento Igarashi, Taisuke Nagasawa, Hideki Nabika, Akihiro Kurimasa, Manabu Fukumoto, Yoshihiro Nishitani, Tomoaki Sato
  • 雑誌名: Tumor Biology 巻: 40 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1177/1010428318799250
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual preconditioning: a novel strategy to withstand mesenchymal stem cells against harsh microenvironments (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamed Bashiri, Fatemeh Amiri, Ali Hosseini, Masoud Hamidi, Amaneh Mohammadi Roushandeh, Yoshikazu Kuwahara, Mohammad Ali Jalili, Mehryar Habibi Roudkenar
  • 雑誌名: Advanced Pharmaceutical Bulletin 巻: 8 ページ: 465-470
  • DOI: 10.15171/apb.2018.054
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ddY Mice Fed 10% Fat Diet Exhibit High p27KIP Expression and Delayed Hepatocyte DNA Synthesis During Liver Regeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Yohei Saito, Yoshikazu Kuwahara, Yumi Yamamoto, Masatoshi Suzuki, Manabu Fukumoto, Fumihiko Yamamoto
  • 雑誌名: Metabolic Syndrome and Related Disorders 巻: 16 ページ: 305-313
  • DOI: 10.1089/met.2017.0131
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mesenchymal stem cells on horizon: a new arsenal of therapeutic agents (2018)
  • 著者名/発表者名: Zahra Abbasi-Malati, Amaneh Mohammadi Roushandeh, Yoshikazu Kuwahara, Mehryar Habibi Roudkenar
  • 雑誌名: Stem Cell Reviews and Reports 巻: 14 ページ: 484-499
  • DOI: 10.1007/s12015-018-9817-x
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] がんの治療抵抗性・感受性を制御する細胞膜酸化状態とALOXの関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 富田 和男, 桑原 義和, 五十嵐 健人, 髙 裕子, 長澤 大成, 並河 英紀, 田中 康一, 北中 純一, 北中 順惠, 竹村 基彦, 西山 信好, 福本 学, 西谷 佳浩, 栗政 明弘, 佐藤 友昭
  • 学会等名: 第92回 日本薬理学会年会
• [学会発表] がん細胞の放射線照射による遺伝子突然変異へのAPOBEC３Bの関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 陽平、桑原 義和、山本 由美、福本 学、山本 文彦
  • 学会等名: 第4回 治療耐性がん細胞研究協議会
• [学会発表] CRR細胞における細胞膜酸化制御因子の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 富田 和男、桑原 義和、高 裕子、五十嵐 健人、長澤 大成、漆原 佑介、山西 沙祐里、宮脇 正一、西谷 佳浩、栗政 明弘、福本 学、佐藤 友昭
  • 学会等名: 第4回 治療耐性がん細胞研究協議会
• [学会発表] 放射線耐性がん細胞の不都合な性質 (2019)
  • 著者名/発表者名: 桑原 義和、富田 和男、五十嵐 健人、齋藤 陽平、佐藤 友昭、栗政 明弘、福本 学
  • 学会等名: 第4回 治療耐性がん細胞研究協議会
• [学会発表] 細胞膜酸化状態はがんの治療耐性を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 富田 和男、桑原 義和、髙 裕子、五十嵐 健人、長澤 大成、 並河 英紀、田中 康一、北中 純一、北中 順惠、栗政 明弘、 西谷 佳浩、西山 信好、竹村 基彦、福本 学、佐藤 友昭
  • 学会等名: 第3回 鹿児島大学歯科応用薬理学セミナー
• [学会発表] X線抵抗性細胞でのX線で誘発される細胞死とH2O2抵抗性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 桑原 義和、富田 和男、佐藤 友昭、栗政 明弘、福本 学
  • 学会等名: 第3回 鹿児島大学歯科応用薬理学セミナー
• [学会発表] CRR細胞における過酸化水素耐性機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 富田 和男、桑原 義和、髙 裕子、五十嵐 健人、長澤 大成、山西 沙祐里、大内 裕也、並河 英紀、田中 康一、北中 純一、北中 順惠、漆原 佑介、宮脇 正一、栗政 明弘、西谷 佳浩、福本 学、佐藤 友昭
  • 学会等名: 第20回 応用薬理シンポジウム
• [学会発表] 低線量放射線の短時間間隔複数回照射による臨床的放射線耐性細胞への影響評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 寺島 真悟、桑原 義和、福本 学、細川 洋一郎
  • 学会等名: 第56回 日本放射線腫瘍学会 生物部会 学術大会・第47回 放射線による制癌シンポジウム
• [学会発表] Sensitivity for hydrogen peroxide in ρ0 cells and involvement of membrane status (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuko Takashi, Kazuo Tomita, Yoshikazu Kuwahara, Sayuri Yamanishi, Hideki Nabika, Koh-ich Tanaka, Junichi Kitanaka, Nobue Kitanaka, Motohiko Takemura, Nobuyoshi Nishiyama, Shouichi Miyawaki, Yoshihiro Nishitani, Tomoaki Sato
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of oxidative stress response in clinically relevant radioresistant cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuo Tomita, Yoshikazu Kuwahara, Yuko Takashi, Sayuri Yamanishi, Hideki Nabika, Koh-ich Tanaka, Junichi Kitanaka, Nobue Kitanaka, Motohiko Takemura, Nobuyoshi Nishiyama, Shouichi Miyawaki, Manabu Fukumoto, Yoshihiro Nishitani, Akihiro Kurimasa, Tomoaki Sato
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology.
  • 国際学会