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2017 年度 実施状況報告書

カドミウム腎毒性発現における新規のカドミウム毒性決定因子BIRC3の役割の解明

研究課題

研究課題/領域番号 16K00563
研究機関愛知学院大学

研究代表者

李 辰竜  愛知学院大学, 薬学部, 講師 (80581280)

研究分担者 徳本 真紀  愛知学院大学, 薬学部, 助教 (90614339)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワードカドミウム / BIRC3 / ネクロプトーシス
研究実績の概要

本年度では、ARNT転写因子の制御を受けるBIRC3(アポトーシス抑制因子)の発現低下が、カドミウムによる腎近位尿細管上皮細胞(HK-2細胞)でのアポトーシス誘導に関与することを明らかにしている。さらに、BIRC3はネクロプトーシス抑制にも深く関与していることが知られている。ネクロプトーシスの際には、RIPK1/3のリン酸化およびHMGB-1の細胞外放出が引き起こされる。本年度は、HK-2細胞におけるHMGB-1の細胞外放出に及ぼすカドミウムおよびBIRC3発現抑制の影響を検討した。
カドミウム処理による細胞毒性が出現した条件下で、HMGB-1の細胞外放出が認められた。BIRC3のノックダウンにより、細胞生存率が低下し、HMGB-1タンパク質の有意な細胞外への放出も認められた。さらに、カドミウム処理によってHK-2細胞内でリン酸化RIPK1が検出された。
今年度の結果より、カドミウムは腎近位尿細管上皮細胞において、BIRC3の遺伝子発現を抑制し、ネクロプトーシスを介して細胞毒性を引き起こすことが示唆された。この事実は、これまでに報告のなかったカドミウム毒性発現におけるネクロプトーシスの関与およびその経路に関わるBIRC3の寄与を明らかにしており、カドミウム毒性発現機構の解明に重要な手がかりを提供するものである。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでの研究において、BIRC3を介したカドミウム毒性発現機の構解析を行い、BIRC3はカドミウムによるアポトーシスのみならずネクロプトーシスにも深く関与していることが明らかとなった。なお、BIRC3のカドミウムによるアポトーシスにおいては、カスパーゼを介した経路に関与していることが見いだされ、ネクロプトーシスの際にはRIPK1リン酸化経路が関わっていることを見いだした。これらの成果は、当初の研究目的である「BIRC3が関与するカドミウムによる細胞死経路の解明」および「カドミウム毒性発現に関与するBIRC3の相互作用因子の同定」を着実に解明したと思われる。

今後の研究の推進方策

今後の研究では、当初の研究計画通りに、カドミウム標的転写因子ARNTの活性調節機構の解明およびカドミウム長期曝露モデルマウスの腎臓におけるARNTの活性変動およびBIRC3発現変化を明らかにする予定である。

次年度使用額が生じた理由

本年度成果による論文作成を次年度に行う予定に変更され、当該額を次年度の論文作成経費に充当する予定である。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)

  • [国際共同研究] University of Ottawa(Canada)

    • 国名
      カナダ
    • 外国機関名
      University of Ottawa
  • [雑誌論文] Effect of chronic cadmium exposure on the gene expression of Birc family in the mouse kidney and liver2017

    • 著者名/発表者名
      Jin-Yong Lee, Maki Tokumoto, Gi-Wook Hwang, Masahiko Satoh
    • 雑誌名

      Fundamental Toxicological Sciences

      巻: 4 ページ: 275-278

    • DOI

      https://doi.org/10.2131/fts.4.275

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 腎近位尿細管上皮細胞におけるHMGB-1の細胞外放出に及ぼすカドミウムの影響2018

    • 著者名/発表者名
      李 辰竜
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会
  • [学会発表] BIRC3発現抑制を介したカドミウムのアポトーシス誘導2017

    • 著者名/発表者名
      李 辰竜
    • 学会等名
      第44回日本毒性学会学術年会
  • [学会発表] カドミウム腎毒性におけるアポトーシス抑制因子BIRC3の役割2017

    • 著者名/発表者名
      李 辰竜
    • 学会等名
      フォーラム2017:衛生薬学・環境トキシコロジー
  • [学会発表] Novel mechanism of renal toxicity induced by chronic cadmium exposure2017

    • 著者名/発表者名
      Jin-Yong Lee
    • 学会等名
      Malaysian Congress of Toxicology 2017
    • 国際学会 / 招待講演

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公開日: 2018-12-17  

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