自己免疫疾患発症機構解明を目指したジアミノ二糖骨格を有するリポオリゴ糖の合成

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K01914
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 下山 敦史 大阪大学, 理学研究科, 助教 (90625055)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: リピドA / Campylobacter jejuni / 自己免疫疾患 / 2,3-ジアミノグルコース / リポオリゴ糖 / 分子相同性 / アジュバント / ケミカルエコロジー

研究実績の概要

グラム陰性菌Campylobacter jejuni（C. jejuni）の細胞外膜成分であるリポオリゴ糖（LOS）は、オリゴ糖の末端に糖脂質リピドAが結合した構造からなっている。C. jejuni由来のオリゴ糖はヒトの神経組織に含まれるガングリオシドと分子相同性があるため、ヒトの体内に入ると一定の確率で免疫交差反応を誘発し、自己免疫疾患を惹起させると考えられている。しかし、C. jejuniと同様の分子相同性を有するHelicobacter pyloriなどは免疫交差反応を誘発しないことから、我々はオリゴ糖部分の分子相同性以外の要因としてLOSによる免疫亢進作用に着目し、活性中心と考えられるリピドAの合成研究に着手した。
一般的にリピドAはグルコサミン骨格（GlcN）のみで構成されるが、C. jejuniリピドAは特殊な2,3-ジアミノグルコース骨格（GlcN3N）を含むなど、糖骨格自体に構造多様性を有している。しかし、これまでにGlcN3N骨格を含むリピドAの合成例はないため、本研究では新規合成戦略によりC. jejuniリピドA 群を系統的に合成し、糖骨格の多様性に基づく構造活性相関研究を行った。具体的には、GlcN3N骨格を含むリピドA群に対して、新規二糖中間体群を経由する合成戦略を展開した。
２０１７年度までに、特異なGlcN3N二糖骨格の構築法を確立し、GlcN3N二糖骨格からなるC.jejuni由来リピドA（GlcN3N-GlcN3N型）の合成を達成した。２０１８年度は、他の３種のリピドA群（GlcN-GlcN型、GlcN-GlcN3N型、GlcN3N-GlcN型）の合成を完了し、世界初となるC. jejuniリピドA 群の系統的合成を達成した。

研究成果

• [国際共同研究] ナポリフェデリコ２世大学/フィレンツェ大学/ミラノビコッカ大学(イタリア)
  • 国名: イタリア
  • 外国機関名: ナポリフェデリコ２世大学/フィレンツェ大学/ミラノビコッカ大学
• [国際共同研究] ボルステル研究所(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: ボルステル研究所
• [国際共同研究] ケンブリッジ大学(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: ケンブリッジ大学
• [国際共同研究] Spanish National Research Council(スペイン)
  • 国名: スペイン
  • 外国機関名: Spanish National Research Council
• [国際共同研究] ベルゲン大学(ノルウェー)
  • 国名: ノルウェー
  • 外国機関名: ベルゲン大学
• [雑誌論文] Gut Microbial Lipopolysaccharide Interacts with Host Immune System (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimoyama Atsushi
  • 雑誌名: Trends in Glycoscience and Glycotechnology 巻: 31 ページ: E55～E56
  • DOI: doi.org/10.4052/tigg.1951.6E
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kinetically Controlled Fischer Glycosidation under Flow Conditions: A New Method for Preparing Furanosides (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukase Koichi、Masui Seiji、Manabe Yoshiyuki、Hirao Kohtaro、Shimoyama Atsushi、Fukuyama Takahide、Ryu Ilhyong
  • 雑誌名: Synlett 巻: 30 ページ: 397～400
  • DOI: 10.1055/s-0037-1611643
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis of Helicobacter pylori peptidoglycan fragments (2019)
  • 著者名/発表者名: Ruofang Hu, Atsushi Shimoyama, Koichi Fukase
  • 雑誌名: PEPTIDE SCIENCE 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bradyrhizobium Lipid A: Immunological Properties and Molecular Basis of Its Binding to the Myeloid Differentiation Protein-2/Toll-Like Receptor 4 Complex (2018)
  • 著者名/発表者名: Lembo-Fazio Luigi、Billod Jean-Marc、Di Lorenzo Flaviana、Paciello Ida、Pallach Mateusz、Vaz-Francisco Sara、Holgado Aurora、Beyaert Rudi、Fresno Manuel、Shimoyama Atsushi、Lanzetta Rosa、Fukase Koichi、Gully Djamel、Giraud Eric、Martin-Santamaria Sonsoles、Bernardini Maria-Lina、Silipo Alba
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 9 ページ: 1888
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.01888
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Time-lapse monitoring of TLR2 ligand internalization with newly developed fluorescent probes (2018)
  • 著者名/発表者名: Arai Yohei、Yokoyama Kouhei、Kawahara Yuki、Feng Qi、Ohta Ippei、Shimoyama Atsushi、Inuki Shinsuke、Fukase Koichi、Kabayama Kazuya、Fujimoto Yukari
  • 雑誌名: Organic & Biomolecular Chemistry 巻: 16 ページ: 3824～3830
  • DOI: 10.1039/c7ob03205f
  • 査読あり
• [雑誌論文] Narrower HOMO-LUMO gap attained by conformational switching through peripheral polyarylation in 1,4,5,8-tetraaza-9,10-anthraquinodimethanes (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Takanori、Ishigaki Yusuke、Sugawara Kazuma、Umezawa Yu、Katoono Ryo、Shimoyama Atsushi、Manabe Yoshiyuki、Fukase Koichi、Fukushima Takanori
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 74 ページ: 2239～2244
  • DOI: doi.org/10.1016/j.tet.2018.03.041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of Chemically Synthesized Self-Adjuvanting Vaccines (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimoyama Atsushi
  • 雑誌名: Trends in Glycoscience and Glycotechnology 巻: 30 ページ: E41～E43
  • DOI: doi.org/10.4052/tigg.1747.6E
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lymphoid tissue-resident Alcaligenes LPS induces IgA production without excessive inflammatory responses via weak TLR4 agonist activity (2018)
  • 著者名/発表者名: Shibata Naoko、Kunisawa Jun、Hosomi Koji、Fujimoto Yukari、Mizote Keisuke、Kitayama Naohiro、Shimoyama Atsushi、Mimuro Hitomi、Sato Shintaro、Kishishita Natsuko、Ishii Ken J、Fukase Koichi、Kiyono Hiroshi
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 11 ページ: 693～702
  • DOI: doi:10.1038/mi.2017.103
  • 査読あり
• [学会発表] Synthesis and Function of Symbiotic Bacterial Lipid A (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Shimoyama
  • 学会等名: Kick-off meeting for BRuSH "Oral Bacteria as Determinants for Respiratory Health"
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Synthesis and immunomodulating function of symbiotic bacterial lipopolysaccharide partial structures (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Shimoyama
  • 学会等名: A3 young scientist & young PI meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Systematic synthesis and function of Campylobacter jejuni lipid As (2019)
  • 著者名/発表者名: Sho Nakagawa, Yoshifumi Matsuura, Atsushi Shimoyama, Koichi Fukase
  • 学会等名: 日本化学会第99春季年会
• [学会発表] TLR4-MD-2の内在性リガンドとしてのガングリオシドGM3 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤居真優、樺山一哉、下山敦史、狩野裕孝、井ノ口仁一、大戸梅治、清水敏之、深瀬浩一
  • 学会等名: 日本化学会第99春季年会
• [学会発表] 共生菌由来リポオリゴ糖の機能解析とコアオリゴ糖の合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宇戸智哉、溝手啓介、下山敦史、深瀬浩一
  • 学会等名: 日本化学会第99春季年会
• [学会発表] 相乗的作用により受容体機能制御を行うTLR4/MD-2リガンドの合成と機能 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松浦良史、下山敦史、深瀬浩一
  • 学会等名: 日本化学会第99春季年会
• [学会発表] Synthesis and function of Helicobacter pylori peptidoglycan fragments (2019)
  • 著者名/発表者名: Ruofang Hu, Atsushi Shimoyama, Koichi Fukase
  • 学会等名: 日本化学会第99春季年会
• [学会発表] Campylobacter jejuni由来リピドA群の合成とその機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 下山敦史、中川翔、深瀬浩一
  • 学会等名: 第6回新学術領域研究「中分子戦略」若手シンポジウム
• [学会発表] 小腸パイエル板組織内共生細菌アルカリゲネスの免疫機能とアジュバント応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 細見晃司、柴田納央子、下山敦史、王韻茹、吉井健、深瀬浩一、清野宏、國澤純
  • 学会等名: 第15回日本小児消化管感染症研究会
• [学会発表] Campylobacter jejuni由来リピドA群の合成とその免疫機能 (2019)
  • 著者名/発表者名: 下山敦史、中川翔、深瀬浩一
  • 学会等名: 第24回生理活性をあまり意図しない自由な天然物合成勉強会
• [学会発表] 細菌細胞壁の免疫調節作用解析を指向した機能付加型Nod1リガンドの合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中瑞穂、富澤一美、松丸尊紀、下山敦史、深瀬浩一、藤本ゆかり
  • 学会等名: 日本化学会第99春季年会
• [学会発表] セリン誘導体プローブを用いた新規アクロレイン定量法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鍋谷雛子、土田紘也、下山敦史、深瀬浩一
  • 学会等名: 日本化学会第99春季年会
• [学会発表] 化学合成されたアルカリゲネスリピドAは経鼻ワクチン効果を増強し肺炎球菌感染症を防止する (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉井健、細見晃司、下山敦史、 深瀬浩一、清野宏、國澤純
  • 学会等名: 第12回次世代アジュバント研究会
• [学会発表] Synthesis and function of symbiotic bacterial lipopolysaccharide partial structures (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Shimoyama, Keisuke Mizote, Tomoya Uto, Flaviana Di Lorenzo, Naoko Shibata, Yukari Fujimoto, Jun Kunisawa, Hiroshi Kiyono, Antonio Molinaro, Koichi Fukase
  • 学会等名: MicrobiotaMi 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Synthesis and Function of Symbiotic Bacterial Lipopolysaccharide Partial Structures (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Shimoyama, Keisuke Mizote, Tomoya Uto, Naoko Shibata, Flaviana Di Lorenzo, Antonio Molinaro, Jun Kunisawa, Hiroshi Kiyono, Yukari Fujimoto, Koichi Fukase
  • 学会等名: Joint Meeting of the Society for Leukocyte Biology (SLB) & the International Endotoxin and Innate Immunity Society(IEIIS)
  • 国際学会
• [学会発表] Synthesis and function of symbiotic bacterial lipopolysaccharide partial structures (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Shimoyama, Keisuke Mizote, Tomoya Uto, Naoko Shibata, Flaviana Di Lorenzo, Antonio Molinaro, Yukari Fujimoto, Jun Kunisawa, Hiroshi Kiyono,Koichi Fukase
  • 学会等名: 5th Asian Chemical Biology Conference (ACBC-5)
  • 国際学会
• [学会発表] Preparation of novel anticancer drug using At-211 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Kabayama, Kazuko Kaneda-Nakashima, Yoshiyuki Manabe, Atsushi Shimoyama, Atsushi Toyoshima, Atsushi Shinohara, Koichi Fukase
  • 学会等名: 5th Asian Chemical Biology Conference (ACBC-5)
  • 国際学会
• [学会発表] TOLL-LIKE RECEPTOR 4. COMPUTATIONAL CHEMISTRY STUDIES ON ITS MODULATION (2018)
  • 著者名/発表者名: Joan Guzman-Caldentey, Alessandra Lacetera, Atsushi Shimoyama, Flaviana di Lorenzo, Koichi Fukase, Alba Silipo, Antonio Molinaro, Sonsoles Martin-Santamaria
  • 学会等名: 29th International Carbohydrate Symposium (ICS2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Characterization of Novel Lipooligosaccharide from Gut Symbiotic Bacteria and Chemical Synthesis of Its Active Principle Lipid A (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Shimoyama, Keisuke Mizote, Naoko Shibata, Flaviana Di Lorenzo, Yukari Fujimoto, Antonio Molinaro, Jun Kunisawa, Hiroshi Kiyono, Koichi Fukase
  • 学会等名: 29th International Carbohydrate Symposium (ICS2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Synthesis of Helicobacter pylori peptidoglycan fragments (2018)
  • 著者名/発表者名: Ruofang Hu, Atsushi Shimoyama, Koichi Fukase
  • 学会等名: 10th International Peptide Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Synthesis and immunological function of symbiotic bacterial lipopolysaccharide partial structures (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Shimoyama, Keisuke Mizote, Tomoya Uto, Flaviana Di Lorenzo, Naoko Shibata, Yukari Fujimoto, Jun Kunisawa, Hiroshi Kiyono, Antonio Molinaro, Koichi Fukase
  • 学会等名: 14th The International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry (IKCOC-14)
  • 国際学会
• [学会発表] Chemical synthesis and function of Campylobacter jejuni lipid A (2018)
  • 著者名/発表者名: Sho Nakagawa, Atsushi Shimoyama, Koichi Fukase
  • 学会等名: 14th The International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry (IKCOC-14)
  • 国際学会
• [学会発表] Synthesis and Anti-tumor Evaluation of At-211 Labeled Amino Acid Derivative for Targeted Alpha-particle Therapy (2018)
  • 著者名/発表者名: ZiJian Zhang, Kazuko Kaneda, Atsushi Toyoshima, Yoshiyuki Manabe, Kazuya Kabayama, Atsushi Shimoyama, Atsushi Shinohara, Koichi Fukase
  • 学会等名: 14th The International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry (IKCOC-14)
  • 国際学会
• [学会発表] SYNTHESIS AND IMMUNE FUNCTION OF CAMPYLOBACTER JEJUNI LIPID A (2018)
  • 著者名/発表者名: Sho Nakagawa, Atsushi Shimoyama, Koichi Fukase
  • 学会等名: 29th International Carbohydrate Symposium (ICS2018)
  • 国際学会
• [学会発表] 寄生・共生菌由来リポ多糖部分構造の合成と免疫調節機能の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 下山敦史
  • 学会等名: 第一回おおさか未来化学研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Campylobacter jejuni由来リピドAの化学合成とその機能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 下山敦史、中川翔、深瀬浩一
  • 学会等名: 第24 回日本エンドトキシン・自然免疫研究会
• [学会発表] ガングリオシドのアシル鎖構造によるToll-like receptor 4活性化制御メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 狩野裕考、新田昂大、藤居真優、樺山一哉、下山敦史、深瀬浩一、鈴木明身、井ノ口仁一
  • 学会等名: 第24 回日本エンドトキシン・自然免疫研究会
• [学会発表] 寄生・共生菌由来リポ多糖部分構造の合成と免疫調節機能の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 下山敦史、溝手啓介、宇戸智哉、柴田納央子、Flaviana Di Lorenzo、Antonio Molinaro、國澤純、清野宏、藤本ゆかり、深瀬浩一
  • 学会等名: 第37回日本糖質学会年会
• [学会発表] Campylobacter jejuni由来リピドAの合成と機能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川 翔、下山敦史、深瀬浩一
  • 学会等名: 第37回日本糖質学会年会
• [学会発表] リポ多糖を介した腸内共生菌と宿主間の化学コミュニケーションの理解とその応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 下山敦史
  • 学会等名: 新学術領域研究「化学コミュニケーションのフロンティア」第1回領域リトリート
• [学会発表] 微生物の特性に着目した寄生・共生菌由来リポ多糖部分構造の合成と免疫調節機能の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 下山敦史
  • 学会等名: 第53回天然物化学談話会
• [学会発表] Campylobacter jejuni由来リピドAの系統的合成とその免疫機能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川 翔、下山敦史、深瀬浩一
  • 学会等名: 第19回関西グライコサイエンスフォーラム
• [学会発表] カンピロバクタージェジュニ由来リピドAの合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 下山敦史、中川翔、深瀬浩一
  • 学会等名: 第23回生理活性をあまり意図しない自由な天然物合成勉強会
• [学会発表] 短寿命α線核種を利用した新規抗がん剤の創製 (2018)
  • 著者名/発表者名: 樺山一哉・兼田加珠子・真鍋良幸・下山敦史・豊嶋厚史・深瀬浩一・篠原厚
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 自然免疫受容体の内在性リガンドとしての糖脂質GM3 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤居真優・樺山一哉・下山敦史・狩野裕考・井ノ口仁一・大戸梅治・清水敏之・深瀬浩一
  • 学会等名: 第８回CSJ化学フェスタ
• [学会発表] ヘリコバクター・ピロリ由来リピドAの合成および機能評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松浦良史・下山敦史・深瀬浩一
  • 学会等名: 第８回CSJ化学フェスタ
• [学会発表] Campylobacter jejuni由来リピドAの合成と機能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川 翔、下山敦史、深瀬浩一
  • 学会等名: 第８回CSJ化学フェスタ
• [学会発表] 細菌細胞壁由来Nod1リガンド標識体の合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中瑞穂、王倩倩、富澤一美、松丸尊紀、下山敦史、深瀬浩一、藤本ゆかり
  • 学会等名: 第37回日本糖質学会年会
• [学会発表] 極長鎖GM3ガングリオシドを介したTLR4活性化がメタボリックシンドロームを発症させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 狩野裕考、新田昂大、郷慎司、藤居真優、樺山一哉、下山敦史、深瀬浩一、安藤弘宗、石田秀治、鈴木明身、井ノ口仁一
  • 学会等名: 第37回日本糖質学会年会
• [学会発表] リポ多糖を介した腸内共生菌と宿主間の化学コミュニケーションの理解とその応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 下山敦史
  • 学会等名: 新学術領域研究「化学コミュニケーションのフロンティア」第3回公開シンポジウム
• [学会発表] TLR4リガンドのライブセルイメージング及びその機能評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 内藤ひかり、樺山一哉、新井 健太、下山 敦史、深瀬 浩一
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第13回年会
• [学会発表] 協奏的に受容体を制御するTLR4/MD-2リガンドの合成と機能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松浦良史、下山敦史、深瀬浩一
  • 学会等名: 2018年度糖質科学合同セミナー
• [学会発表] 細菌細胞壁由来Nod1リガンド標識体の合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中瑞穂、王倩倩、富澤一美、松丸尊紀、下山敦史、深瀬浩一、藤本ゆかり
  • 学会等名: FCCAシンポジウム・グライコサイエンス若手フォーラム2018
• [備考] 大阪大学 大学院理学研究科 化学専攻 天然物有機化学研究室 HP
  • URL: http://www.chem.sci.osaka-u.ac.jp/lab/fukase/