| 研究課題/領域番号 |
16K01916
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| 研究機関 | 高知大学 |
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研究代表者 |
市川 善康 高知大学, 教育研究部自然科学系理学部門, 教授 (60193439)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 天然物化学 / 有機合成 / 生合成 / イソシアニド / Ugi反応 / アミノ酸 / テルペン / 全合成 |
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| 研究実績の概要 |
生物は35億年の進化を経て，生体内の反応システムを構築し，多様な物質群を温和な条件で効率よく合成している。この様な生体内の反応を理想的な手本として模倣するバイオミメティックな化学合成は，斬新な天然物合成法の手法として発展してきた。
申請者は海洋生物由来の天然物エグジリン，ボネラタミドAとハリコナジンKに着目した。エグジリンは，2003年に太田と池上によって鹿児島県の大島で採集した海綿より単離されたテルペンである。ボネラタミドAは，2004年にカナダのブリティッシュ・コロンビア大学のAndersenによって，微量成分として海綿より単離され，Ｘ線結晶構造解析によって相対立体配置が決定された。セスキテルペンにグルタミン酸がアミド結合によって連結した特異な構造をもつ。ハリコナジンKは，北海道大学の小林等によって沖縄の運天港にて採取された海綿より単離されたテルペンである（Org. Lett. 2012, 14, 3498）。構造はX線によって解明され，対称的なピペリジン骨格に２つのテルペンが結合している構造が決定された。ハリコナジンC，グリオキザル酸とリジンより，Ugi反応によって生合成されていることが，推定されている。
申請者は，「海洋生物が生体内でUgi反応を用いてエグジリン，ボネラタミドAとハリコナジンKを生合成している」という仮説を提案した。Ugi反応とは，ひとつのフラスコでイソシアニド，アミン，アルデヒド（あるいはケトン）とカルボン酸を，一挙に反応させて生成物を得る多成分連結反応である。多種類の類縁化合物を効率的に合成できるため，低分子誘導体のライブラリーを構築する手法として注目を集めている。
本研究では，海洋生物由来の含窒素テルペンである「エグジリン，ボネラタミドAとハリコナジンGが，生体内でUgi反応によって生合成されている」という仮説を基盤として，生合成仮説に立脚したエグジリン，ボネラタミドAとハリコナジンGの全合成を目ざしている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ボネラタミドAの絶対構造は未決定である。そこで両鏡像体が入手可能なメントールを出発原料として選んだ。メントールを酸化してメントンを調製した。そしてメントンをLDAとギ酸メチルを用いてホルミル化して，さらに水素化アルミニウムリチウムで還元してアリルアルコールを合成した。さらにオルトニトロフェノールを酸触媒として，オルトプロピオン酸エチルとの反応によりシグマトロピー反応を経由して不飽和エステルとした。さらにエステル基に対するフェニルメチルスルホンの付加反応によってケトスルホンを調製した。トリエチルアミンを塩基として用いたスルホニルアジドによるジアゾトランスファー反応により，ジアゾケトスルホンを合成した。銅触媒を採用して，ジアゾケトスルホンより発生したカルベンの分子内付加反応によって，メントン骨格上にスピロ環と五員環を構築してボネラタミドAの鍵中間体の合成に成功した。
熱力学支配条件で，メントンをホルミル化して，上述した合成ルートを応用してエグジリン合成の中間体を合成した。以上，現在までの進歩状況として，メントンあるいはイソメントンにスピロ環と五員環が結合した重要合成中間体を得ることに成功している。
ハリコナジンに関しては，Ugi反応を用いた中央部分のピペジリン骨格のモデル合成に成功している（Heterocycles 2016, 92, 857）。
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| 今後の研究の推進方策 |
合成に成功したボネラタミドAの鍵中間体は，カルボニル基とスルホン基によって活性化されたシクロプロパン環を有する。そこでシクロプロパン環の立体選択的な開環によって窒素官能基を導入する方針である。ラセミ化することなくSN２的に開環できれば，所望する立体化学のアジド基を導入できる。アジドを還元してアミノ基とする。さらにホルミル化して脱水反応を行えばイソニトリル基を構築できる。そしてスピロ5員環の三置換オレフィンを構築すればアクスイソニトリル－3の合成が完成する。アクスイソニトリル－3は，1976年に単離が報告されている海洋生物由来のテルペンであり，ボネラタミドA生合成の中間体と考えている。
提唱した生合成仮説「ボネラタミドAとハリコナジンGが，生体内でUgi反応によって生合成されている」の妥当性を確認するために，メントールからモデル化合物を調製した。メントール由来のイソシアニド，アセトンとグルタミン酸誘導体を用いたUgi反応は，細胞内の生理条件に酷似した中性条件で進行した。そして，ワンポットで一挙にボネラタミドAの基本骨格をもつ生成物を収率67％で得ている（Heterocycles 2016, 92, 1040）。この方針に沿って，アセトン，グルタミン酸誘導体とアクスイソニトリル－3を用いたUgi反応によって，ボネラタミドAの骨格を構築して，合成ルートを完成する予定である。最終生成物の構造は，X線結晶構造解析によって行う方針である。数グラムのスケールで合成できるルートを確立して，生物活性評価のサンプルを供給する計画である。
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