| 研究課題/領域番号 |
16K01957
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| 研究機関 | 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所) |
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研究代表者 |
三浦 正巳 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究副部長 (40291091)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 大脳基底核 / 機能領域 / アセチルコリン / ドーパミン |
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| 研究実績の概要 |
大脳基底核の線条体は主に運動機能を担うが、習慣形成、行動選択や価値判断にも関わる。そうした機能にはある程度の部位局在があり、機能領域に分かれると考えられている。背側線条体はストリオソームとマトリックスの機能領域に分かれており、近年、複雑な行動選択にストリオソームが関わることが示されている。また尾側線条体においても形態学的に特徴の異なる領域が見つかっている。線条体は大きな神経核であり、その入出力にはおおまかなトポロジーがある。尾側では辺縁系と関連が深く、背側線条体とは異なる機能を担う可能性が示唆されている。しかし、線条体機能領域での細胞レベルでの研究は多くなかった。
本年度は、線条体の生理機能に重要なコリン作動性インターニューロンと機能領域の関連を調べている。背側線条体では、ストリオソームに比べて、マトリックスのコリンエステラーゼの発現が多いことが知られている。このことからコリン作動性神経の支配がマトリックスでより強く、アセチルコリンの作用もマトリックスで強いと推測される。しかしそのことを支持する生理的なデータはなかった。我々はニコチン受容体を介したGABA性IPSPの誘発作用がマトリックスで優位なことを電気生理学的手法と形態学的手法を組み合わせることで明らかにした。このGABA性抑制性入力はニコチン受容体作動薬では減弱し、アロステリックモジュレーターでは増強した。これらは、背側線条体のストリオソームとマトリックスでみられた抑制性入力の違いが、ニコチン受容体関連薬によって調節できることを示唆する結果である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
線条体のコンパートメントから選択的に電気記録を行ことは簡単ではなかったが、効率的に記録できるように方法を改良した。蛍光タンパクを細胞特異的に発現させた動物を何種類か組み合わせることで、異なるコンパートメントから特定の神経細胞を同定できるようになった。この方法をで、背側線条体のコンパートメントのシナプス伝達の違いを電気生理学的、組織学的に明らかにし、その生化を論文や学会で発表している。同時に進めているプロジェクトでは、コンパートメントと行動異常の関係を見いだしている。コンパートメントでのニコチン受容体関連薬の作用によって、コンパートメントの神経活動を調節できる可能性を検討している。尾側線条体においても、蛍光タンパクを発現させた動物を用いて尾側領域を識別できるようになっている。研究の進捗状況は、おおむね順調である。
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| 今後の研究の推進方策 |
線条体は大きな神経核であり、コリン作動性ニューロンも一様に分布しないことは以前より知られていた。我々は、背側線条体のコンパートメントとコリン作動性ニューロンには、分布やシナプス伝達について特徴的な違いがあることを見いだしている。しかし尾側の線条体ではコリン作動性ニューロンについての研究は多くない。今後、尾側の機能領域に着目して、尾側コリン作動性ニューロンの特徴を詳しく調べていく。まず組織学的に調べ、内側-外側、背側-腹側軸に対してどのように分布するか明らかにする。さらに尾側の機能領域との位置関係を検討する。また蛍光タンパクを発現させた動物を用いて尾側の機能領域を識別して電気生理記録を行っていく。定常状態での機能領域のニューロンの特徴を検索していく。そのうえで行動に変化のある動物との比較を行い、それらの情報をもとに尾側領域の機能的意義を検討していく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
実験に用いる遺伝子改変動物の繁殖数が年度の前半に少なかったため、実験に用いる試薬等の使用料が予定より少なかった。そのため動物の使用数が多い実験を年度の後半と次年度に回した。
また実験器機の改良により新たに購入する部品の点数を減らすことが出来た。
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| 次年度使用額の使用計画 |
使用する動物数を安定に確保するために、実験環境の整備に予算を使用する。
行動実験などでは動物を多く使う予定なので、試薬と消耗品を充分に確保する。
研究全体では、概ね計画の範囲内である。
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