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2019 年度 実績報告書

蛋白質-リガンド複合体の会合・解離の速度定数を平衡論から導く

研究課題

研究課題/領域番号 16K05517
研究機関兵庫県立大学

研究代表者

肥後 順一  兵庫県立大学, シミュレーション学研究科, 特任教授 (80265719)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2020-03-31
キーワード生体高分子 / 構造変化 / 速度定数 / 遷移確率 / 自由エネルギー地形 / 仮装系
研究実績の概要

我々は、研究したい系(溶液に取り囲まれた複数の生体高分子系;以下、生体高分子系と呼ぶ)と多次元仮想空間に定義された系(実際には存在しない系;仮想系)との間に相互作用を仮定し、仮想系の運動を制御することにより生体高分子系の構造探索を加速する手法を開発した(論文発表済)。そして、この手法とアンブレラ・サンプリング法を統合して V-AUS 方と呼ばれる手法を開発した(論文発表済)。本研究課題では、当初、V-AUS法から得られたデータを使い、構造変化に伴う速度定数の算出を目的とした。そのために、速度定数を求める理論式を定式化した。しかし、V-AUSをベースにした場合、系に常にバイアスがかかり続けることに起因して、小さな構造変化に伴う速度定数しか正確に得られないことが研究の過程で判明した。そこで、系にバイアスをかけることなく構造変化を加速する方法(mD-VcMD)を開発した(論文発表済)。こうすることで、系の運動がバイアスに乱されることなく、より大きな構造変化に伴う速度定数を見積もることが可能になる。そこで、我々は大きく複雑な系(膜に埋もれた GPCR に20残基のペプチド性リガンドが結合・解離する運動)にmD-VcMDを適用した(論文発表済)。さらに、手法を効率化するために AI 手法の一つである genetic algorithm (GA) を取り入れ、この手法を GA-based mD-VcMD と名付けた。異なる三つの複合体系に適用して自由エネルギー地形を求めた(結果を3本の論文として投稿中)。これらの系の特徴は、リセプターである蛋白質のリガンド結合領域がクレフトの形状を持っており、クレフトが開閉することでリガンドの結合・解離が起きるということである。以上のように、本研究課題は、速度定数を求めるという目的からは若干研究方向がずれたが、強力な構造探索法の開発へとつながった。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 5件)

  • [雑誌論文] Mutual population-shift driven antibody-peptide binding elucidated by molecular dynamics simulations.2020

    • 著者名/発表者名
      98.Gert-Jan Bekker, Ikuo Fukuda, Junichi Higo, Narutoshi Kamiya.
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 ページ: 1406

    • DOI

      https://doi.org/10.1038/s41598-020-58320-z

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Molecular interaction mechanism of 14-3-3e protein with phosphorylated Myeloid leukemia factor 1 revealed by an enhanced conformational sampling2020

    • 著者名/発表者名
      13.Junichi Higo, Takeshi Kawabata, Ayumi Kusaka, Kota Kasahara, Narutoshi Kamiya, Ikuo Fukuda, Kentaro Mori, Yutaka Hata, Yoshifumi Fukunishi, Haruki Nakamura
    • 雑誌名

      bioRxiv

      巻: 未配布 ページ: 未配布

    • DOI

      DOI: 10.1101/2020.05.24.113209

  • [雑誌論文] GA-based mD-VcMD: A genetic-algorithm-based method for multi-dimensional virtual-system coupled molecular dynamics.2020

    • 著者名/発表者名
      14.Higo, J.; Kusaka, A.; Kasahara, K.; Kamiya, N.; Fukuda, I.; Mori, K.; Hata, Y.; Fukunishi, F.
    • 雑誌名

      arXiv

      巻: 未配布 ページ: 未配布

  • [雑誌論文] Multimodal Structural Distribution of the p53 C-terminal Domain Upon Binding to S100B via a Generalised Ensemble Method: From Disorder to Extra-Disorder.2019

    • 著者名/発表者名
      94.Shinji Iida, Takeshi Kawabata, Kota Kasahara, Haruki Nakamura, Junichi Higo
    • 雑誌名

      J. Chem. Theory Comput.

      巻: 15 ページ: 2597-2607

    • DOI

      DOI: 10.1021/acs.jctc.8b01042.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Multidimensional virtual-system coupled canonical molecular dynamics to compute free-energy landscapes of peptide multimer assembly.2019

    • 著者名/発表者名
      95.Tomonori Hayami, Junichi Higo, Haruki Nakamura, Kota Kasahara
    • 雑誌名

      J Comput. Chem.

      巻: 40 ページ: 2453-2463

    • DOI

      https://doi.org/10.1002/jcc.26020

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Free-energy landscape of molecular interactions between endothelin 1 and human endothelin type B receptor: Fly-casting mechanism.2019

    • 著者名/発表者名
      96.Junichi Higo, Kota Kasahara, Mitsuhito Wada, Bhaskar Dasgupta, Narutoshi Kamiya, Tomonori Hayami, Ikuo Fukuda, Yoshifumi Fukunishi, Haruki Nakamura
    • 雑誌名

      Protein Engineering, Design & Selection

      巻: 32 ページ: 297-308

    • DOI

      https://doi.org/10.1093/protein/gzz029

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effects of number of parallel runs and frequency of bias-strength replacement in generalized ensemble molecular dynamics simulations.2019

    • 著者名/発表者名
      97.Takuya Shimato, Kota Kasahara, Junichi Higo, Takuya Takahashi
    • 雑誌名

      PeerJ Phys. Chem.

      巻: 1 ページ: e4

    • DOI

      DOI: 10.7717/peerj-pchem.4

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Studies on molecular dynamics of intrinsically disordered proteins and their fuzzy complexes: a mini-review2019

    • 著者名/発表者名
      12.Kota Kasahara, Hiroki Terazawa, Takuya Takahashi, Junichi Higo
    • 雑誌名

      Computational and Structural Biotechnology Journal

      巻: 17 ページ: 712-720

    • DOI

      DOI: 10.1016/j.csbj.2019.06.009

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公開日: 2021-01-27  

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