| 研究課題/領域番号 |
16K05648
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
齋藤 大明 国立研究開発法人理化学研究所, 生命システム研究センター, 研究員 (40506820)
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| 研究分担者 |
水上 卓 北陸先端科学技術大学院大学, 先端科学技術研究科, 助教 (50270955)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 分子動力学シミュレーション / 分子ドッキング / タンパク質 / 自由エネルギー / インシリコ創薬 |
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| 研究実績の概要 |
本申請研究では「高精度なリガンド－タンパク質の結合構造予測」を目的に「機械学習と分子シミュレーションの連帯による標的型分子ドッキング法の開発」を行う．具体的にはリガンドが結合していないアポ型タンパク質の分子動力学シミュレーションを用い，（１）結合ポケットの形状変化を含めたレセプターの「アンサンブル構造」をサンプルする．これらレセプター構造に対して（２）機械学習アルゴリズムを用いた結合ポケットのリガンド会合性（Druggability）判定を行い，ドッキングさせるリガンドとの構造や相互作用の補償が良いレセプター構造の選出を行う．最後に選出したレセプター構造に対して，レセプターの結合サイトの構造変化を考慮した（３）誘導適合(Induced-fit)分子ドッキング計算と結合自由エネルギー評価を行い，高精度なリガンドの結合構造予測を実現する．開発した計算手法を（４）創薬対象の重要ターゲットタンパク質に適用し、分子スクリーニングによる新規のリード化合物の特定と最適化を行う。今年度は（1）,（2）の研究課題に取り組み，タンパク質の結合ポケットの形状サンプリングと機械学習を用いたリガンド会合性判定を計算アルゴリズムの開発も含め実地した．基質が結合していない状態のタンパク質の長時間MDシミュレーションを実施し，タンパク質の結合ポケットの形状変化を詳細に観測・サンプリングし，分子ドッキングのための十分な「アンサンブル構造」を作成した．サンプリングした結合ポケットの特徴量（体積・疎水性・親水性等）を詳細にモニターし，ドッキングさせる化合物との会合性マッチングを評価する計算アルゴリズムについて検討した．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
数種類のタンパク質のマイクロ秒オーダの長時間MDシミュレーションを実施し，タンパク質の結合ポケットの形状変化を詳細に観測・サンプリングし，分子ドッキングのための十分な「アンサンブル構造」を作成できた．サンプリングした結合ポケットの特徴量（体積・疎水性・親水性等）を詳細にモニターし，ドッキングさせる化合物との会合性マッチングを評価する計算アルゴリズムについて検討できた．
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| 今後の研究の推進方策 |
開発したレセプターに対してのリガンド会合性判定の評価法の精度を向上させ，さまざまな化合物のドッキング計算に応用する．これより手法の計算精度や汎用性を向上させる．また，レセプターポケットの誘導適合を考慮したドッキング手法の開発にも取り組む．
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| 次年度使用額が生じた理由 |
申請研究者の研究所属が変わり，研究設備環境が変わった。このため予定していた計算機購入をしなくても研究を遂行することが可能となったため。
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| 次年度使用額の使用計画 |
研究設備に対する投資は最小限におさえて，研究報告や交流のための活動に研究費を当てる予定である。次年度は国際学会等にも参加し，研究の進行を加速させる予定である。
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