研究課題
近年、多剤耐性菌により抗生物質が効かなくなる現象が社会問題化しており注目を集めている。この状況を打開するため、本研究では量子化学計算(QM)と力場計算(MM)を組み合わせた QM/MM 法および独自に開発した Charge and atomic dipole response kernel (CDRK)法を組み合わせた QM(CDRK)/MM 法を提案し、理論計算科学の立場から解決策を提案することを研究の目的とした。その結果、抗生物質の一つであるセファロチンと、それを分解する細菌由来の beta-lactamase の複合体において、抗生剤分解反応の自由エネルギープロファイルと相互作用に関して詳細な知見を得ることに成功した。研究期間全体を通して、実施計画に記載した 1. beta-lactamase がセファロチンを分解するメカニズムを原子対の相互作用として分割解析することに成功した。2.セファロチンに対し、分解の遷移エネルギーを上昇させるために分子内の分極を活用することが有効であることを明らかにした。抗生剤分解の抑制に重要である。具体的には抗生物質を構成する原子毎に活性化自由エネルギーへの寄与が異なっていることから、置換基導入によって生じる分極が活性化自由エネルギーを数 kcal/mol 変化できる可能性があることを明らかにした。最終年度は、これらの解析手法と知見を多数存在する多剤耐性菌のメカニズム解明に対して高速かつ汎用に適用しうることを目指して発展を試みた。我々の手法では自由エネルギー面上の反応経路を最適化する必要があるが、広く用いられる Nudged-Elastic band 法では最適化の収束にいたるまでにかなり時間が要していた。そこで、最適化手法を改善するための新しい fast path optimization 法を提案したことで予定以上の実績が得られた。
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すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 4件、 招待講演 2件) 備考 (1件)
The Journal of Physical Chemistry A
巻: 123 ページ: 2325～2339
10.1021/acs.jpca.8b09218
AIP Proc.
巻: 2040 ページ: 020016 (4pages)
10.1063/1.5079058
https://fock.c.s.osakafu-u.ac.jp/~asada
