共役イミンへの多段階反応を基軸とする新規合成反応の開発

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K05772
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 清水 真 三重大学, 工学研究科, 教授 (30162712)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 極性転換反応 / 不斉プロトン化 / α-イミノエステル / N-シリルα-イミノエステル / α-ヒドラゾノエステル / ビニロガスアルドール反応 / ビニロガスMannich反応 / 三環式ピラノインドール誘導体

研究実績の概要

（１）α-イミノエステルのイミノ窒素上の保護基に注目しN-シリルα-イミノエステルおよびα-ヒドラゾノエステルに対する極性転換反応の検討を行い、N-シリルα-イミノエステルに酸性条件下求核剤としてケテンシリルチオアセタールを用いることで、イミノエステルに対してエノラートシントンがN上への求核付加が進行することを見出した。
（２）キラル補助基を有するα-ヒドラゾノエステルに対してGrignard反応剤を用いることで、N,N-ジアルキル化が起こり、続いてエノラート中間体に対してプロトン化剤を作用させ、不斉プロトン化により高ジアステレオ選択的にキラルなα-アミノアミドを得ることができた。
（３）アルケンの末端にアルキルチオ基を有するβ,γ-アルケニル α-イミノエステルに対するタンデムN-アルキル化/ビニロガスアルドール反応においてBF3・Et2O錯体を作用させることでアルキルチオ基を脱離させ、3-アミノ-2-ピロンを得ることができた。Grignard反応剤およびアルデヒドの検討を行った結果、第一級Grignard反応剤を用いた場合および芳香族、ヘテロ芳香族、脂肪族アルデヒドのいずれを用いた場合にも良好に反応が進行した。
（４）末端にフェニルチオ基を二つ導入したβ,γ-アルケニル α-イミノエステルに対するタンデムN-アルキル化/ビニロガスアルドール反応による3-アミノ-2-ピロンの合成を利用し、抗がん活性を有する化合物である三環式ピラノインドール誘導体の合成を達成し、本反応の有用性を示した。
（５）末端に2,6-ジメチルフェニル基を有するβ,γ-アルケニルα-イミノエステルに対してGrignard反応剤を作用させて得られたジエノラートに対し、求電子剤としてイミンを作用させることでタンデムN-アルキル化/ビニロガスMannich反応が進行し、δ-ラクタムが得られることも見出した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

現在までのところ、α-ヒドラゾノエステルに関しては、予定よりも順調に研究を遂行することができ、不斉プロトン化でも90％ deを超えるジアステレオ選択性を達成することができた。この成果により、高い効率の不斉合成反応が、本反応中間体のプロトン化でも達成することが可能なことを示すことができ、アミノ酸類の不斉合成の新たな方法論を提供することができた。
さらに,γ-アルケニルα-イミノエステルに対するタンデムN-アルキル化/ビニロガスアルドール反応においては、末端にフェニルチオ基を二つ導入し、得られたフェニルチオ基を持つ3-アミノ-2-ピロンに対する脱硫反応経て、目的の3-アミノ-2-ピロンJを得た。次にブロモ基を導入し、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドを一当量作用させ、塩基としてピバル酸カリウムを二当量用い、溶媒としてDMAを用い、140℃で24時間反応させることで、目的の三環式ピラノインドール誘導体の合成に成功した。このようにピラノインドールを始めとする、生理活性化合物の合成に利用できることがわかり、その有用性を示すことができた。
以上のように29年度は、予定よりも順調に研究を遂行することができた。

今後の研究の推進方策

30年度はα-ヒドラゾノエステルに関しては、アミド生成を伴う、N,Nジアルキル化が効率よく進行することを活用し、適切な官能基変換を経て、αアミノアミド骨格を有する生理活性化合物の全合成を検討する予定である。すなわちグリシトランスポーター1 阻害活性を有する化合物で、αアミノアミド骨格を有する化合物には統合失調症薬としての効果を持有するものが存在する。その特徴的な骨格を本反応とオレフィンのメタセシスを活用して構築し、適切な官能基変換を組み合わせ全合成を達成したい。
タンデムN-アルキル化/ビニロガスMannich反応が進行し、δ-ラクタムが得られることも見出しているので、この反応が幅広い基質に展開できることを検討する予定である。さらに得られるδ-ラクタムは各種生理活性化合物及び機能性化合物の基本骨格に多く見られる構造であるので、それらの化合物の全合成に展開していく予定である。

次年度使用額が生じた理由

（理由）：ほぼ予定額を使用したが、試薬の使用量が当初の計画より少なく済んだため。
（使用計画）：３０年度に行う、合成反応の探索実験に使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Development of a Kilogram-scale Synthesis of a Novel Anti-HCV Agent, CH4930808, (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Haneishi, Yoshiaki Kato, Hiroshi Fukuda, Tomoyuki Shimamura, Takemi Tanokura, Akira Hiraide, Kaichiro Koyama, Masato Fudesaka, Kenji Maeda, Nobuyuki Nakata, Masahiro Nagase, Takahiko Yabuzaki, Hiroaki Takao, Masaharu Kigawa, Hitoshi Shimizu, Makoto Shimizu,
  • 雑誌名: Organic Process Research & Development, 巻: 22 ページ: 236-240
  • DOI: 10.1021/acs.oprd.7b00383
  • 査読あり
• [雑誌論文] Umpolung Reaction of α-Imino Thioesters and the Subsequent C-C Bond Formation with the Unexpected Alkylthio Rearrangement, (2018)
  • 著者名/発表者名: Isao Mizota, Chihiro Ueda, Yun Tesong, Yusuke Tsujimoto, Makoto Shimizu
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 20 ページ: in press
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.8b00639
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficient One-pot Syntheses of 3-Amino-2-pyrones and 3-Amino-5,6-dihydro-2-pyridones from β,γ-Alkenyl α-Iminoesters: Application to the Synthesis of Tricyclic Pyranoindole (2018)
  • 著者名/発表者名: Kenta Nakahama, Misato Suzuki, Mami Ozako, Isao Mizota, and Makoto Shimizu
  • 雑誌名: Asian J. Org. Chem 巻: 7 ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of 1,2-Diamino Acid Derivatives Utilizing Diastereoselective Tandem N-Alkylation/Homoand Cross-Addition Reaction of α-Aldimino Thioesters (2017)
  • 著者名/発表者名: Isao Mizota, Yuji Nakajima, Asako Higashino, Makoto Shimizu
  • 雑誌名: Arab. J. Sci Eng. 巻: 42 ページ: 4249-4261
  • DOI: 0.1007/s13369-017-2615-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of 2-Aminopyridinium Salts from 2-Iminopyridines as a Starting Material (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwao Hachiya, Makoto Fukutomi, Naoki Kugisaki, Satoshi Shimada, Makoto Shimizu
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 94 ページ: 2215-2221
  • DOI: 10.3987/COM-17-13816
  • 査読あり
• [学会発表] α-ヒドラゾノエステルの極性転換反応:α-アミノアミド合成と生理活性化合物の全合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 水谷 駿介、溝田 功、清水 真
  • 学会等名: 日本化学会第98春季年会
• [学会発表] meso-1,4-ジオキサン誘導体の不斉還元反応によるデシンメトリ化反応とその応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本 健太、八谷 巌、清水 真
  • 学会等名: 日本化学会第98春季年会
• [学会発表] β-カルボリン合成を指向した3-アミノ-2-ピリドンの合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 島田 聖士、三浦 諒也、八谷 巌、清水 真
  • 学会等名: 日本化学会第98春季年会
• [学会発表] ジアルキニルイミンへの共役付加反応を経る多官能基を有するβ-ラクタムの合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 八谷 巌、佐藤 幸輝、清水 真
  • 学会等名: 日本化学会第98春季年会
• [学会発表] Umpolung Reaction of α-Imino Thioesters and the Subsequent C-C Bond Formation with the Unexpected Alkylthio Rearrangement (2018)
  • 著者名/発表者名: MIZOTA, Isao; SHIMIZU, Makoto
  • 学会等名: 日本化学会第98春季年会
• [学会発表] Diastereoselective Synthesis of α-Amino Amide Using the Umpolung Reaction of α-Hydrazono Ester (2018)
  • 著者名/発表者名: NAKAMURA, Yusuke; MIZOTA, Isao; SHIMIZU, Makoto
  • 学会等名: 日本化学会第98春季年会
• [学会発表] β,γ-不飽和α-イミノエステルに対する<i>N</i>-アルキル化/カップリング反応 (2018)
  • 著者名/発表者名: 溝田 功、総山 遼、川西 麻未、清水 真
  • 学会等名: 日本化学会第98春季年会
• [学会発表] α-ヒドラゾノエステルの極性転換反応:α-アミノアミド合成と統合失調症薬化合物の全合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 水谷 駿介、溝田 功、清水 真
  • 学会等名: 日本化学会第98春季年会
• [学会発表] 2-アミノピリジン合成を活用するα-カルボリンの新規合成法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 島田 聖士、八谷 巌、清水 真
  • 学会等名: 日本化学会第98春季年会
• [学会発表] チアゾリン骨格を有するイミノケトンへの極性転換反応に関する研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 溝田 功、鈴木 若菜、清水 真
  • 学会等名: 日本化学会第98春季年会