扁桃体神経回路制御の可視化とその生理的意義

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K07004
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 渡部 文子 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (00334277)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 扁桃体 / 可視化 / マウス / 光遺伝学

研究実績の概要

痛みなどの無条件刺激 (US) と条件刺激 (CS) との連合学習である恐怖条件付けには、扁桃体基底外側核（BLA）が責任領域とされてきたが、近年、扁桃体中心核も情動記憶形成に積極的に関与することが示されている。しかしながら、これらアプローチは分子生物学・行動学的手法が中心であり、電気生理学的解析は大きく遅れている。近年、情動を担う扁桃体への痛み伝達経路として、橋の腕傍核 (lPB) から視床・皮質を経ずに中心核へ直接入力する直接路が示されたが、我々は強い恐怖記憶形成後、直接路に顕著なシナプス増強を見出した。さらに、直接路の光遺伝学的刺激により「痛み」刺激無しで人工的な恐怖記憶を作ることにも成功した。以上の結果は直接路の情動記憶への関与を示唆するが、直接路シナプス増強の生理的意義はいまだ不明である。そこで本研究では、シナプス増強の分子機構を明らかにし、個体において光遺伝学的に可塑性を操作することで、情動学習制御における痛み神経回路可塑性の意義を、分子から個体レベルまで一貫して解明する。
本年度の成果として、直接経路の可塑性を可視化する実験系を確立した。今後は光遺伝学的手法を用いてより生理的状態を反映する刺激プロトコールを確立するとともに、個体レベルでの行動変化を検討することで、痛み情動経路可塑性の制御機構とその生理的意義を分子レベルから個体まで一貫して明らかにすることを目指す。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

扁桃体神経回路の可視化については当初の目的どおりに進んでいるが、それぞれの神経回路に関しては、当初の計画になかったCGRPをマーカーとする新たな発見があったため、その生理的意義を現在解析中である。このため、修飾物質の探求の項目で計画した、電気生理学的解析がやや遅れている。

今後の研究の推進方策

今後は、可塑性制御における修飾物質の探索を進めると同時に、個体において長期可塑性を誘導し、その行動レベルの変化を詳細に解析することを目指す。

次年度使用額が生じた理由

扁桃体の神経回路可視化において、CGRP陽性細胞と陰性細胞の混在とその役割の違いという、当初予想していなかった興味深い結果を得た。このため、当初予定していた修飾物質の探求にやや遅れが生じており、次年度使用額が発生した。

次年度使用額の使用計画

次年度以降に当初予定していたウイルスおよび遺伝子改変マウスを用いた電気生理学的解析を行う予定である。あわせて個体レベルの実験系も確立するため、光デバイスやウイルスなどの消耗品を購入する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Overlapping memory trace indispensable for linking, but not recalling, individual memories. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokose, J., Okubo-Suzuki, R., Nomoto, M., Ohkawa, N., Nishizono, H., Suzuki, A., Matsuo, M., Tsujimura, S., Takahashi, Y., Nagase, M.,Watabe, A.M., Sasahara, M., Kato, F., Inokuchi, K.
  • 雑誌名: Science 巻: 355 ページ: 398-403
  • DOI: 10.1126/science.aal2690
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cellular tagging as a neural network mechanism for behavioral tagging. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nomoto, M., Ohkawa, N., Nishizono, H., Yokose, J., Suzuki, A., Matuo, M., Tsujimura, S., Takahashi, Y., Nagase, M., Watabe, A.M., Kato, F., Inokuchi, K.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 7:12319 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1038/ncomms12319
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synaptic and network consequences of monosynaptic nociceptive inputs of parabrachial nucleus origin in the central amygdala. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugimura, Y.K., Takahashi, Y., Watabe, A.M., Kato, F.
  • 雑誌名: Journal of Neurophysiology 巻: 115 ページ: 2721-2739
  • DOI: 10.1152/jn.00946.2015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced long-term potentiation in mature rats with a history of cryptogenic infantile spasms. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuji, M., Takahashi, Y., Watabe, A.M., Kato, F
  • 雑誌名: Epilepsia 巻: 57 ページ: 495-505
  • DOI: 10.1111/epi.13315
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] SAD-B Kinase regulates presynaptic vesicular dynamics at hippocampal Schaffer collateral synapses and affects contextual fear memory. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watabe, A.M., Nagase, M., Hagiwara, A., Hida, Y., Tsuji, M., Ochiai, T., Kato, F., Ohtsuka, T.
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 136 ページ: 36-47
  • DOI: 10.1111/jnc.13379
  • オープンアクセス
• [学会発表] 痛み情動回路による恐怖記憶の制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡部文子
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [学会発表] Neural circuits underlying flight-or- freeze behavior triggered by an environmental threat. (2016)
  • 著者名/発表者名: M Ito, M Sat, M Nagase, Y K Sugimura, Y Takahashi, A M. Watabe and F Kato.
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-07-20 – 2016-07-22