| 研究課題/領域番号 |
16K07034
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| 研究機関 | 東洋大学 |
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研究代表者 |
金子 律子 (大谷律子) 東洋大学, 生命科学部, 教授 (00161183)
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| 研究分担者 |
五嶋 良郎 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (00153750)
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| 研究期間 (年度) |
2016-10-21 – 2019-03-31
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| キーワード | CRMP4 / 雌雄差 / 社会性行動 / 感覚異常 / 自閉症 / 樹状突起形成 / 遺伝子発現異常 |
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| 研究実績の概要 |
研究代表者は発達期・視床下部・性的二型核でのプロテオミクス解析により「脳の性分化形成関連タンパク質の１つ」として、CRMP4タンパク質を同定した。本研究では、「CRMP4が性差形成を含む脳の発達過程で果たす機能」について、CRMP4欠損マウス（CRMP4-KOマウス）、CRMP4ノックダウン（KD)細胞、CRMP4過剰発現細胞などを用いて調べた。研究を進める中で、発症率が雌雄で大きく異なり（男児＞＞女児）、症状にも性差が見られる発達障害として有名な自閉症について、CRMP遺伝子の1点変異による発症例があることを見出した。そこでCRMP4の機能や性差形成について、性差を持つ自閉症発症との関連を中心に調べた。その結果以下のことが明らかとなった。①CRMP4-KOマウスでは自閉症児の特徴である社会性行動の低下や感覚異常が特に「オス」で顕著である。②ヒトの自閉症患者と同様の点変異を起こしたCRMP4の遺伝子を、CRMP4-KOマウス由来の海馬錐体細胞に導入すると、樹状突起の分枝数が増大する。③CRMP4-KOマウスでは、単一匂い刺激後（神経の活動性の指標である）ｃ－FOS発現細胞が、嗅球内で著しく増加し、嗅球内の匂い地図が乱れる。④興奮性神経伝達に関係する遺伝子の発現が、CRP4－KOオスマウスで顕著に増加する。⑤CRMP4の欠損や不足が、他のCRMPファミリーの発現特にCRMP2の発現に影響する。以上から、CRMP4の欠損は樹状突起の形成過多、そのためと思われる興奮性神経伝達過剰が生じ、刺激により活動するニューロンの脳内分布の乱れ・行動や感覚異常が生じる、という一連の可能性が示唆された。以上から、CRMP4欠損マウスやKO細胞は自閉症発症メカニズム解析に非常に有用であること、および、CRMP4の欠損は雌雄の神経回路形成に異なる影響を与える事を、様々な実験から明らかにした。
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