成熟動物由来シュワン細胞株を用いた、ニューロパチーの病態解析

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K07048
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 三五 一憲 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, プロジェクトリーダー (50291943)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 神経科学 / 脳神経疾患 / 糖尿病 / 細胞・組織

研究実績の概要

正常マウス・ラットならびに遺伝子改変マウスより自発的不死化シュワン細胞株を樹立し、諸種ニューロパチーの病態解明・治療法開発を進めている。
1. 正常Fischerラット由来シュワン細胞株IFRS1と成熟ラット後根神経節ニューロンとの共培養系を用いて、抗不整脈薬アミオダロンによる脱髄誘導機構に酸化ストレス亢進およびオートファジー障害が関与することを明らかにした (Niimi et al., Eur J Neurosci 2016; Med Res Arch 2017; Peripheral Nerve 2017; Advances in Medicine and Biology 2019)。
2. 株化運動ニューロンNSC-34とIFRS1の共培養系を確立した (Takaku et al.,Histochem Cell Biol 2018)。
3. 正常およびアルドース還元酵素 (AR) 遺伝子欠損マウスよりシュワン細胞株1970C3およびIKARS1を樹立した。IKARS1では1970C3に比し、ポリオール代謝系酵素（ソルビトール脱水素酵素、ケトヘキソキナーゼ）のmRNA発現低下とともに、AR酵素機能の欠落を認めた。(Niimi et al., J Neurochem 2018; Niimi & Sango, Neural Reg Res 2018)。
4. 高グルコース・ピルビン酸欠乏環境下では、正常ICRマウス由来シュワン細胞株IMS32の細胞死誘導がみられ、その機序にミトコンドリア呼吸の障害とATP産生の低下が関与する可能性が示唆された (Yako et al., Neurodiab2018, Italy)。また高グルコース・低グルコース反復変動によるIMS32の細胞死誘導に、小胞体ストレスの関与が示唆された (Kato et al., Neurosci Res 2019)。

研究成果

• [国際共同研究] The University of Hong Kong(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: The University of Hong Kong
• [雑誌論文] Conditioned media from dental pulp stem cells improved diabetic polyneuropathy via anti-inflammatory, neuroprotective and angiogenic actions: cell-free regenerative medicine for diabetic polyneuropathy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Makino E, Nakamura N, Miyabe M, Ito M, Kanada S, Hata M, Saiki T, Sango K, Kamiya H, Nakamura J, Miyazawa K, Goto S, Matsubara T, Naruse K.
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/jdi.13045.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppression of autophagic activity by Rubicon is a signature of aging. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Oba M, Suzuki M, Takahashi A, Yamamuro T, Fujiwara M, Ikenaka K, Minami S, Tabata N, Yamamoto K, Kubo S, Tokumura A, Akamatsu K, Miyazaki Y, Kawabata T, Hamasaki M, Fukui K, Sango K, Watanabe Y, Takabatake Y, Kitajima TS, Okada Y, Mochizuki H, Isaka Y, Antebi A, Yoshimori T.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 ページ: 847
  • DOI: 10.1038/s41467-019-08729-6.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recurrent short-term hypoglycemia and hyperglycemia induce apoptosis and oxidative stress via the ER stress response in immortalized adult mouse Schwann (IMS32) cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato A, Tatsumi Y, Yako H, Sango K, Himeno T, Kondo M, Kato Y, Kamiya H, Nakamura J, Kato K.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.neures.2018.11.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] CMT type 2N disease-associated AARS mutant inhibits neurite growth that can be reversed by valproic acid. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi Y, Matsumoto N, Iibe N, Watanabe N, Torii T, Sango K, Homma K, Miyamoto Y, Sakagami H, Yamauchi J.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 139 ページ: 69-78
  • DOI: 10.1016/j.neures.2018.09.016.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Omega-3 polyunsaturated fatty acids exert anti-oxidant effects through the nuclear factor (erythroid-derived 2)-related factor 2 pathway in immortalized mouse Schwann cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi Y, Kato A, Sango K, Himeno T, Kondo M, Kato Y, Kamiya H, Nakamura J, Kato K.
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/jdi.12931.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SIMPLE binds specifically to PI4P through SIMPLE-like domain and participates in protein trafficking in the trans-Golgi network and/or recycling endosomes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Moriwaki Y, Ohno Y, Ishii T, Takamura Y, Kita Y,Watabe K, Sango K, Tsuji S, Misawa H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 ページ: e0199829
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0199829.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential utility of aldose reductase-deficient Schwann cells IKARS1 for the study of axonal degeneration and regeneration. (2018)
  • 著者名/発表者名: Niimi N, Sango K.
  • 雑誌名: Neural Regeneration Research 巻: 13 ページ: 979-980
  • DOI: 10.4103/1673-5374.233436.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of a myelinating co-culture system with a motor neuron-like cell line NSC-34 and an adult rat Schwann cell line IFRS1. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takaku S, Yako H, Niimi N, Akamine T, Kawanami D, Utsunomiya K, Sango K.
  • 雑誌名: Histochemistry and Cell Biology 巻: 149 ページ: 537-543
  • DOI: 10.1007/s00418-018-1649-x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathological role of lipid interaction with α-synuclein in Parkinson's disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Sango K, Wada K, Nagai Y.
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 119 ページ: 97-106
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2017.12.014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A spontaneously immortalized Schwann cell line from aldose reductase-deficient mice as a useful tool for studying polyol pathway and aldehyde metabolism. (2018)
  • 著者名/発表者名: Niimi N, Yako H, Takaku S, Kato H, Matsumoto T, Nishito Y, Watabe K, Ogasawara S, Mizukami H, Yagihashi S, Chung SK, Sango K.
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 144 ページ: 710-722
  • DOI: 10.1111/jnc.14277.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] オートファジー抑制蛋白質Rubiconの発現抑制はポリグルタミン病モデルショウジョウバエの神経症状を改善させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 大場柾樹, 永井義隆, 福井浩二, 三五一憲, 鈴木マリ.
  • 雑誌名: 日本病態生理学会雑誌 巻: 27 ページ: 28-32
• [学会発表] Exogenous pyruvate maintains glycolysis-TCA cycle flux in Schwann cells under the high glucose conditions. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yako H, Niimi N, Kato A, Takaku S, Kato K, Sango K.
  • 学会等名: 第96回日本生理学会大会（アジア・オセアニア生理学Congress）
  • 国際学会
• [学会発表] Exendin-4 promotes myelination in a co-culture of dorsal root ganglion neurons and immortalized Schwann cells IFRS1. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sango K, Takaku S, Tsukamoto M, Niimi N, Yako H.
  • 学会等名: 第96回日本生理学会大会（アジア・オセアニア生理学Congress）
  • 国際学会
• [学会発表] 細胞生物学から見た糖尿病神経障害－病態代謝を中心に－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 三五一憲.
  • 学会等名: 第53回糖尿病学の進歩シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病性神経障害の病態解明－都医学研における研究・広報活動の実績と課題－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 三五一憲.
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会関東甲信越地方会
• [学会発表] 外因性ピルビン酸は高グルコース環境下においてシュワン細胞株IMS32のミトコンドリア呼吸とATP産生を維持する (2018)
  • 著者名/発表者名: 八子英司, 新見直子, 加藤文子, 高久静香, 加藤宏一, 三五一憲.
  • 学会等名: 第18回日本ミトコンドリア学会
• [学会発表] Characterization of a spontaneously immortalized Schwann cell line established from aldose reductase-deficient C57BL/6 mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sango K, Niimi N, Takaku S, Yako H, Mizukami H.
  • 学会等名: 第23 回グリア研究会
• [学会発表] 高グルコース環境下におけるアルドース還元酵素欠損シュワン細胞の代謝解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 新見直子, 水上浩哉, 三五一憲.
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 糖尿病性神経障害の病態生物学－細胞から個体へ－ (2018)
  • 著者名/発表者名: 三五一憲, 鈴木マリ.
  • 学会等名: 第33回日本糖尿病合併症学会シンポジウム
• [学会発表] グリコールアルデヒドは小胞体ストレスを介して糖尿病性神経障害の発症・進展に関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤嶺友代，高久静香，新見直子，八子英司，鈴木マリ, 的場圭一郎, 川浪大治, 宇都宮一典, 三五一憲.
  • 学会等名: 第33回日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] 外因性ピルビン酸は高グルコース環境下でIMS32細胞の解糖系のフラックスを制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 八子英司, 新見直子, 加藤文子, 高久静香, 加藤宏一, 三五一憲.
  • 学会等名: 第33回日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] ゾニサミドは成熟ラット後根神経節ニューロンの神経突起伸長を促進する (2018)
  • 著者名/発表者名: 高久静香, 三五一憲.
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] 代謝異常に伴う神経再生障害の解析－シュワン細胞株の有用性－ (2018)
  • 著者名/発表者名: 新見直子, 三五一憲.
  • 学会等名: 第29回日本末梢神経学会学術集会シンポジウム
• [学会発表] Involvement of endoplasmic reticulum stress in glycolaldehyde neurotoxicity: a novel pathogenetic mechanism of diabetic neuropathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akamine T, Takaku S, Niimi N, Matoba K, Yako H, Suzuki M, Kawanami D, Utsunomiya K, Sango K.
  • 学会等名: Neurodiab2018（糖尿病性神経障害に関する国際会議）
  • 国際学会
• [学会発表] Exogenous pyruvate as a critical molecule for maintenance of glycolysis and tricarboxylic acid cycle in Schwann cells under high glucose conditions. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yako H, Niimi N, Kato A, Takaku S, Kato K, Sango K.
  • 学会等名: Neurodiab2018（糖尿病性神経障害に関する国際会議）
  • 国際学会
• [学会発表] Exendin-4 stimulates myelination in a co-culture of adult rat dorsal root ganglion neurons and immortalized adult rat Schwann cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sango K, Takaku S, Tsukamoto M, Akamine T, Saito M, Niimi N, Yako H, Matoba K, Kawanami D, Utsunomiya K.
  • 学会等名: Neurodiab2018（糖尿病性神経障害に関する国際会議）
  • 国際学会
• [学会発表] 高グルコースピルビン酸欠乏下では解糖系フラックスの異常によりIMS32細胞の細胞死が誘導される (2018)
  • 著者名/発表者名: 八子英司, 新見直子, 加藤文子, 高久静香, 加藤宏一, 三五一憲.
  • 学会等名: 平成30年度糖尿病性神経障害を考える会
• [学会発表] 高グルコース外因性ピルビン酸欠乏環境下で誘導される細胞死に及ぼす糖代謝変化の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 八子英司, 新見直子, 加藤文子, 加藤宏一, 三五一憲.
  • 学会等名: 第28回日本病態生理学会大会
• [学会発表] 循環医学に関連したニューロパチーの病態生理 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三五一憲.
  • 学会等名: 第28回日本病態生理学会大会シンポジウム
• [学会発表] Establishment of co-culture systems with lined neurons and Schwann cells for the study of demyelinating neuropathies. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sango K, Takaku S, Tsukamoto M, Akamine T, Niimi N, Yako H, Kawanami D, Utsunomiya K.
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会 (Neuroscience2018)シンポジウム
• [学会発表] シュワン細胞株IFRS1を用いたミエリン研究の現状と展望 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三五一憲.
  • 学会等名: 第4回日本ミエリン研究会大会
• [学会発表] アルドース還元酵素遺伝子を欠損したシュワン細胞株IKARS1の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 新見直子, 八子英司, 水上浩哉, 八木橋操六, 三五一憲.
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] グリコールアルデヒドによるニューロン・シュワン細胞死誘導の機構解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤嶺友代，高久静香，新見直子，八子英司，永井洋介，竹田裕介, 的場圭一郎,石澤将，金澤康，川浪大治，横田太持，三五一憲，宇都宮一典.
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 高グルコース環境下で，外因性ピルビン酸は糖代謝を介したエネルギー産生維持に寄与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 八子英司，加藤文子，新見直子，高久静香，的場圭一郎，川浪大治, 宇都宮一典，加藤宏一，三五一憲..
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [図書] 糖尿病治療のニューパラダイム 第4巻「糖尿病に合併する病態とその治療」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三五一憲, 新見直子, 八子英司.
  • 総ページ数: 295
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
  • ISBN: 978-4-7532-2878-2
• [図書] Advances in Medicine and Biology, Volume 136 (2019)
  • 著者名/発表者名: Niimi N, Yako H, Takaku S, Sango K.
  • 総ページ数: 246
  • 出版者: Nova Science Publishers
  • ISBN: 978-1-53614-722-3
• [備考] 公益財団法人東京都医学総合研究所 糖尿病性神経障害プロジェクトホームページ
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/diabetic/
• [備考] 公益財団法人東京都医学総合研究所 身近な医学研究情報 糖尿病合併症から身を守る
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/medical/medical03/03-1.html
• [備考] ルビコン増加は老化のサインである～オートファジー制御による健康寿命延伸に期待～
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/topics/2019/0219.html
• [備考] 第41回日本神経科学大会ジュニア研究者ポスター賞、 第28回日本病態生理学会大会学会奨励賞を連続受賞
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/topics/2018/0805.html
• [備考] 糖尿病性神経障害の病態に関与するアルドース還元酵素の遺伝子欠損シュワン細胞株を樹立
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/public/news/030/cont3.html