アルコール依存症における脳内代謝異常による神経機能変化の解析

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K07070
• 研究機関: 星薬科大学
• 研究代表者: 芝崎 真裕 星薬科大学, 薬学部, 講師 (80412162)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: Ethanol / 依存症 / 神経可塑性 / mTOR

研究実績の概要

昨年度の報告において、エネルギー代謝に深く関わるmammalian target of rapamycin (mTOR)の阻害剤であるrapamycinにより、ethanolによる報酬効果の増強が、有意に減弱したことから、ethanolの精神依存に脳内のエネルギー代謝が関与する可能性が示唆された。一般に、依存性薬物が精神依存を引き起こす機序には中脳辺縁dopamine神経系が関与することが知られている。そこで、本年度は昨年度の結果を基に、ethanolの慢性処置がdopamine神経を介した反応であるかを検討すると共に、ethanolがエネルギー代謝に対して及ぼす影響について検討する目的で、cFos-TRAPマウスを用いて検討した。Ethanolによる活性化神経細胞を検出するために、cFos-TRAPマウスにethanolを慢性処置し、腹側被蓋野領域から分取したThy1+/GFP+ (positive) cellとThy1+/GFP－ (negative) cellを用いて検討したところ、ethanolを慢性処置したマウスの腹側被蓋野領域においてdopamine神経細胞の活性化が確認された。この活性化神経細胞の特性について検討したところ、ethanolによる活性化神経細胞ではmTORの著明な発現が確認された。更に、ミトコンドリア機能調節に関わるdynamin related protein 1 (DLP1)やperoxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α (PGC1α)も活性化神経細胞において顕著に認められた。したがって、ethanolの慢性処置は、mTORを含有するdopamine神経細胞を特異的に活性化し、エネルギー代謝に影響を及ぼすと考えられる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究目的は、ethanol依存症に対する脳内神経細胞における代謝異常の関連性を明らかにすることである。本研究では依存症の中核を担う腹側被蓋野領域において、エネルギー代謝に深く関わるmTORが、ethanolにより活性化する細胞において特異的に発現していること明らかにした。更に、mTORのみならずATP産生を行うミトコンドリア機能にも影響を及ぼす可能性が得られたことから、本研究は順調に進展していると思われる。

今後の研究の推進方策

昨年度および本年度に得られた結果より、ethanol慢性処置によりmTORを含有したdopamine 神経が活性化され、mTORを抑制することによりethanolによる依存症が抑制されたことから、腹側被蓋野領域におけるdopamine神経細胞において細胞内代謝に異常が引き起こされている可能性が示唆された。したがって、今後は腹側被蓋野領域におけるアミノ酸や糖質などの代謝経路がどのように変化しているかについて、質量分析や生化学的手法、行動薬理学的手法により検討を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of ghrelin on the motor deficit caused by the ablation of nigrostriatal dopaminergic cells or the inhibition of striatal dopamine receptors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suda Y, Kuzumaki N, Narita M, Hamada Y, Shibasaki M, Tanaka K, Tamura H, Kawamura T, Kondo T, Yamanaka A, Narita M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 496 ページ: 1102-1108
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.01.145.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Down-regulation of ghrelin receptors on dopaminergic neurons in the substantia nigra contributes to Parkinson's disease-like motor dysfunction. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suda Y, Kuzumaki N, Sone T, Narita M, Tanaka K, Hamada Y, Iwasawa C, Shibasaki M, Maekawa A, Matsuo M, Akamatsu W, Hattori N, Okano H, Narita M.
  • 雑誌名: Mol Brain. 巻: 11 ページ: 6
  • DOI: 10.1186/s13041-018-0349-8.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Ethanol摂取時における腹側被蓋野領域の活性化細胞の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 糸満盛尚、芝崎真裕、青木萌、新井理沙、若井涼輔、濱田祐輔、渡邉萌、岩澤千鶴、佐藤大介、成田道子、葛巻直子、手塚裕之、成田年
  • 学会等名: 第４７回日本神経精神薬理学会年会
• [備考] Department of Pharmacology Hoshi University
  • URL: http://polaris.hoshi.ac.jp/kyoshitsu/yakuri/