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2017 年度 実施状況報告書

オリゴデンドロサイト機能異常よるうつ病発症機構へのタンパクメチル化の関与

研究課題

研究課題/領域番号 16K07073
研究機関近畿大学

研究代表者

宮田 信吾  近畿大学, 東洋医学研究所, 教授 (70403194)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワードオリゴデンドロサイト / タンパクメチル化 / 慢性ストレス / PI3Kストレス
研究実績の概要

本研究課題は、オリゴデンドロサイト特異的かつ慢性ストレス特異的なリン酸化シグナルに対する制御因子としてのアルギニンメチル化の新規役割を解明し、オリゴデンドロサイト機能維持によるうつ病性疾患や不安障害の治療・予防への応用に展開するための研究基盤を確立することを目的としている。
申請者はこれまでに、慢性ストレス暴露によるうつ病発症機構として、脳白質オリゴデンドロサイトにおける構造変化や機能変化の可能性について見出すと共に特異的に活性化するリン酸化経路のひとつを同定している。
平成28年度は、慢性ストレス暴露における神経細胞およびグリア細胞でのアルギニンメチル化レベルについて、マウスと初代培養系でSYM11(symmetric-di methy arginine)抗体およびASYM24(asymmetric-dimethy arginine)抗体を用いてWestern blotting法などにより比較検討した。その結果、PRMT1と想定されるアルギニンメチル化の低下とPI3Kシグナルの活性化がオリゴデンドロサイトで生じている可能性を見出した。
平成29年度は、オリゴデンドロサイトでの慢性ストレス時に低下するPRMT1の基質の探索を行うための予備検討を実施した。その結果、我々の系ではSYM11およびASYM24によるメチル化タンパク検出感度が非常に悪いことが判明したため、急遽他の抗体を導入し、SDMA抗体およびADMA抗体を用いたWestern blottin法により十分な検出感度であることを確認することが出来た。更に、オリゴデンドロサイト初代培養系と共にニューロンーオリゴデンドロサイト共培養系を作成し、神経軸索活性レベルとしてのNa-K ATPase活性の測定条件の検討をELISA法により行ったところ、共培養系でも測定可能であることを確認することが出来た。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成28年度の検討に引き続き、平成29年度以降の計画である慢性ストレス時に変化するオリゴデンドロサイトにおけるPRMT1との相互作用因子の同定に向けた予備検討を実施できた。さらに、オリゴデンドロサイトの初代培養およびニューロンーオリゴデンドロサイト共培養系を確立することが出来、軸索活性の測定に向けた条件検討も実施することが出来た。また、SAM-e濃度の測定準備等も順調である。

今後の研究の推進方策

平成30年度は、これまでの研究成果と条件検討結果を元に具体的な因子の同定、共培養系での検討およびアルギニンメチル化とPI3Kシグナルの関連としてRNA結合タンパクなどを中心に解析を進める予定である。さらに、SAM-eレベルの変化とうつ症状表出との関連性についても行動試験などの手法より検討を進める予定である。

次年度使用額が生じた理由

(理由)基質を検出する抗体やSAM-e活性測定用のELISA、質量解析費用の一部について予定していた支出を本年度は行わなかったため。
(使用計画)同定予定の基質やRNA結合タンパクの抗体、ELISAや質量分析の経費として使用する予定である。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (6件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] MARCKSL1 Regulates Spine Formation in the Amygdala and Controls the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis and Anxiety-Like Behaviors.2018

    • 著者名/発表者名
      Tanaka T, Shimizu S, Ueno M, Fujihara Y, Ikawa M, Miyata S.
    • 雑誌名

      EBioMedicine

      巻: 30 ページ: 62-73

    • DOI

      10.1016/j.ebiom.2018.03.018.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cytoskeletal signal-regulated oligodendrocyte myelination and remyelination.2018

    • 著者名/発表者名
      Miyata S
    • 雑誌名

      Springer Books/ Myelin-Basic and Clinical Advances

      巻: ー ページ: ー

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] 扁桃体における細胞骨格制御因子MARCKSL1は不安様行動を制御する2018

    • 著者名/発表者名
      Tanaka T, Miyata S
    • 学会等名
      第123回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • [学会発表] うつ病発症における脳白質構造変化とオリゴデンドロサイト機能変化の関連2017

    • 著者名/発表者名
      Miyata S, Shimizu S, Ishino Y, Yamamoto A, Kawakami A, Tohyama M.
    • 学会等名
      2017年度生命科学系学会合同年次大会(ComBio2017)
  • [学会発表] Molecular mechanisms of the onset of neuropsychiatric disorders by the changes in glial functions.2017

    • 著者名/発表者名
      Miyata S, Shimizu S, Ishino Y, Tohyama M.
    • 学会等名
      The 60th Annual Meeting of the Japanese Society for Neurochemistry
  • [学会発表] Functional analysis of DISC1 binding protein DBZ in oligodendrocyte differentiation.2017

    • 著者名/発表者名
      Shimizu S, Miyata S, Tohyama M.
    • 学会等名
      The 40th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • [学会発表] The cadherin superfamily proteins in oligodendrocytes in the mouse corpus callosum were changed after chronic stress exposure.2017

    • 著者名/発表者名
      Miyata S, Shimizu S, Yamamoto A, Kawakami A, Tohyama M.
    • 学会等名
      The 40th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • [学会発表] 慢性ストレスによる脳白質機能変化と大うつ病性障害の関連2017

    • 著者名/発表者名
      Miyata S, Shimizu S, Yamamoto A, Kawakami A, Tohyama M.
    • 学会等名
      第17回日本抗加齢医学会総会
  • [備考] 近畿大学 東洋医学研究所 分子脳科学研究部門(基礎研究部門)

    • URL

      http://www.med.kindai.ac.jp/toyo/study/index.html

  • [備考] 近畿大学 東洋医学研究所 分子脳科学研究部門(基礎研究部門)研究成果

    • URL

      http://www.med.kindai.ac.jp/toyo/study/results.html

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公開日: 2018-12-17  

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