細胞種特異的なASK1およびDock分子の制御による多発性硬化症の治療研究

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K07076
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 郭 暁麗 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 主任研究員 (50443114)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: ASK1 / M1 microglia / A1 astrocyte / cytokine/chemokine / 多発性硬化症 / 神経保護 / 緑内障 / カロリー制限

研究実績の概要

４種類の細胞特異的なASK1欠損マウス、即ちASK1 flox/flox : GFAP-Cre（以下ASK1/GFAP KO）, ASK1 flox/flox : LysM-Cre（以下ASK1/LysM KO）, ASK1 flox/flox : CD11c-Cre, ASK1 flox/flox : Lck-CreのEAEのphenoytpeを確認し、ASK1/LysM KOはearly phaseから、ASK1/GFAP KOはlate phaseから症状が軽減することが判明した。microarray解析、定量PCRや組織の免疫染色から神経炎症を増悪させるMCP-1の産生量増加や主な産生細胞は、EAE各時期によって異なることがわかった。また、microarray解析の結果からmicroglia／macrophageに特異的なASK1欠損EAEマウスの脊髄では、M1マーカーの発現が低下することを見出し、in vitroの実験からASK1はM1 polarizationに関与することがわかった。さらに、ASK1はA1 astrocyteの誘導にかかわっていることも判明した。一方、緑内障の研究では一日おきのカロリー制限（EODF）による緑内障への神経保護効果が判明し論文にまとめ発表した。そのメカニズムとしてEODFによる血中ケトン体の増加、BDNFやbFGFなど神経栄養因子やcatalaseなど抗酸化因子の発現増加が見られた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究所にあるMicroarray室や電験室など共同施設の利用が予想していたより順調でよいデータを得ることができた。またStanford university研究グループのNatureにおける最新報告からよいヒントが得られ当初が計画したもの以上のことが判明した。

今後の研究の推進方策

本研究課題の大まかな道筋がはっきりと見えてきた。今後は不足するデータを取りながら論文にまとめていく。

次年度使用額が生じた理由

試薬の使用にすこし節約ができたため

次年度使用額の使用計画

翌年度分の助成金と合わせて研究用試薬の購入に使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Valproic acid and ASK1 deficiency ameliorate optic neuritis and neurodegeneration in an animal model of multiple sclerosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Azuchi Y., Kimura A., Guo X., Akiyama G., Noro T., Harada C., Nishigaki A., K., Namekata K. & Harada T
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 639 ページ: 82-87
  • DOI: doi: 10.1016/j.neulet.2016.12.057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dock3-NMDA receptor interaction as a target for glaucoma therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura A., Namekata K., Guo X., Harada C. & Harada T
  • 雑誌名: Histology and Histopathology 巻: 32 ページ: 215-221
  • DOI: doi: 10.14670/HH-11-820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting oxidative stress for treatment of glaucoma and optic neuritis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura A., Namekata K., Guo X., Noro T., Harada C. & Harada T
  • 雑誌名: Oxidative Medicine and Cellular Longevity 巻: 2017 ページ: 2817252
  • DOI: doi: 10.1155/2017/2817252
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Caloric restriction promotes cell survival in a mouse model of normal tension glaucoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Guo X., Kimura A., Azuchi Y., Akiyama G., Noro T., Harada C., Namekata K. and Harada T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 33950
  • DOI: doi: 10.1038/srep33950
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] カロリー制限は正常眼圧緑内障モデルマウスにおける神経変性を改善する (2016)
  • 著者名/発表者名: 郭 暁麗、木村敦子、安土ゆり子、秋山悟一、野呂隆彦、原田知加子、行方和彦、原田高幸
  • 雑誌名: 日本眼科学会雑誌 巻: 120 ページ: 871
• [雑誌論文] Neuroprotection, Growth Factors and BDNF-TrkB Signalling in Retinal Degeneration (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura A., Namekata K., Guo X., Harada C. and Harada T
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 17 ページ: E1584
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] グリア細胞におけるTrkB受容体シグナルは視神経外傷後の神経保護を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田知加子、安土ゆり子、野呂隆彦、郭 暁麗、木村敦子、行方和彦、原田高幸
  • 雑誌名: 日本眼科学会雑誌120 巻: 120 ページ: 139
• [雑誌論文] Spermidineは正常眼圧緑内障モデルマウスにおける神経変性を改善する (2016)
  • 著者名/発表者名: 野呂隆彦、行方和彦、安土ゆり子、木村敦子、郭 暁麗、原田知加子、中野 匡、常岡 寛、原田高幸
  • 雑誌名: 日本眼科学会雑誌120 巻: 120 ページ: 56
• [学会発表] Dietary restriction promotes cell survival in a mouse model of normal tension glaucoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Guo X., Namekata K., Kimura A., Noro T., Akiyama G., Azuchi Y., Harada C. and Harada T
  • 学会等名: 46th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2016-11-13
• [学会発表] Dock8 deficiency suppresses microglial migration and neuroinflammation (2016)
  • 著者名/発表者名: Namekata K., Guo X., Kimura A., Harada C. and Harada T
  • 学会等名: 46th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2016-11-13
• [学会発表] Overexpression of GLAST protects retinal ganglion cells following optic nerve injury (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura A., Namekata K., Guo X., Azuchi Y., Noro T., Akiyama G., Harada C. and Harada T
  • 学会等名: XXII International Congress of Eye Research (ISER 2016)
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-09-26
• [学会発表] ASK1 deficiency and valproic acid synergistically reduce demyelination and visual impairment in experimental autoimmune encephalomyelitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Azuchi Y., Kimura A., Guo X., Noro T., Akiyama G., Drozdz M., Harada C., Saito A., Namakata K. and Harada T
  • 学会等名: The 39th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-07-22
• [学会発表] Valproic acid suppresses retinal ganglion cell death in mouse models of normal tension glaucoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., Namekata, K., Guo, X., Noro, T., Azuchi, Y., Harada, C. and Harada, T
  • 学会等名: 14th IGAKUKEN International Symposium, IGAKUKEN Summit for Japan and Korea Science Leaders 2016
  • 発表場所: 東京都医学総合研究所（東京都世田谷区）
  • 年月日: 2016-06-30 – 2016-07-01
• [学会発表] Spermidine stimulates neuroprotection and optic nerve regeneration following optic nerve injury. (2016)
  • 著者名/発表者名: Noro, T., Namekata, K., Kimura, A., Guo, X., Azuchi, Y., Harada C. and Harada, T.
  • 学会等名: 14th IGAKUKEN International Symposium, IGAKUKEN Summit for Japan and Korea Science Leaders 2016
  • 発表場所: 東京都医学総合研究所（東京都世田谷区）
  • 年月日: 2016-06-30 – 2016-07-01
• [学会発表] Combinatorial therapy with ASK1 deficiency and valproic acid in a murine model of multiple sclerosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Azuchi, Y., Guo, X., Kimura, A., Noro, T., Akiyama, G., Drozdz M., Harada, C., Saito, A., Namekata K. and Harada, T
  • 学会等名: 14th IGAKUKEN International Symposium, IGAKUKEN Summit for Japan and Korea Science Leaders 2016
  • 発表場所: 東京都医学総合研究所（東京都世田谷区）
  • 年月日: 2016-06-30 – 2016-07-01
• [学会発表] Neuroprotective effects of valproic acid in mouse models of normal tension glaucoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., Namekata, K., Guo, X., Noro, T., Harada, C. and Harada, T
  • 学会等名: TOBIRA 第５回研究交流フォーラム
  • 発表場所: 御茶ノ水ソラシティ（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-05-23
• [学会発表] レニンーアンジオテンシン系は正常眼圧緑内障モデルマウスにおける神経変性を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 仙波賢太郎、行方和彦、郭 暁麗、原田知加子、原田高幸
  • 学会等名: 第120回 日本眼科学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-04-09
• [備考] 東京都医学総合研究所 視覚病態プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/retina/