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2019 年度 実績報告書

RNF43による恒常性の維持とその破綻によるがん化メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 16K07105
研究機関北海道大学

研究代表者

築山 忠維  北海道大学, 医学研究院, 助教 (20399819)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2020-03-31
キーワードWnt / 多段階発がん / p53 / Ras / RNF43
研究実績の概要

ring finger protein 43 (RNF43)がWnt受容体のFrizzled (Fzd)を分解するユビキチンリガーゼであること、RNF43がFzdをユビキチン化し分解することが複数の海外のグループから報告された。これまでの研究において我々は、RNF43がp53経路を抑制すること、Fzdを細胞外ドメインで認識し分解しWntシグナルを抑制すること、変異を持たない正常なRNF43はがん抑制遺伝子として機能していること、またその遺伝子変異によってRNF43の細胞内局在異常が引き起こされRNF43が形成するWntシグナルのフードバック機構が負から正へと転換すること、そしてWntシグナルの暴走に起因する発がんが引き起こされることを報告してきた。
本研究では世界に先駆け、多くの生物種において同じRNF43タンパク質上で、またヒトにおいてはRNF43とそのホモログのZNRF3の間で高度に保存されている4つのセリン残基がリン酸化を受けることにより、RNF43のユビキチン化活性が調節されていることを、培養細胞だけでなくゼブラフィッシュやマウスを用いた動物モデルを用いて明らかにした。
また発がん型変異を持ったRNF43の過剰発現はWntシグナルを異常活性化するにもかかわらず、p53を抑制する機能は維持していることも明らかにした。この結果は、以前の報告で膵臓がんにおいてRNF43と活性型Ras変異が高頻度にリンクしている理由を明確にした。1. Wnt活性化>2. Ras活性化>3. p53不活性化と進行していく多段階発がんモデルにおいて、RNF43の変異が1段階目と3段階目の両方に関与することで、RasとRNF43の2つの遺伝子変異だけで発がんを達成することを実験的にも証明した。
これらの研究成果は2018年に国際総合誌に投稿済みであるが、現在もまだその審査が続いている。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2020 2019 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] IMBA(オーストリア)

    • 国名
      オーストリア
    • 外国機関名
      IMBA
  • [国際共同研究] ケンブリッジ大学(英国)

    • 国名
      英国
    • 外国機関名
      ケンブリッジ大学
  • [雑誌論文] The role of Mediator and Little Elongation Complex in transcription termination2020

    • 著者名/発表者名
      Takahashi H, Ranjan A, Chen S, Suzuki H, Shibata M, Hirose T, Hirose H, Sasaki K, Abe R, Chen K, He Y, Zhang Y, Takigawa I, Tsukiyama T, Watanabe M, Fujii S, Iida M, Yamamoto J, Yamaguchi Y, Suzuki Y, Matsumoto M, Nakayama KI, Washburn P, Saraf A, Florens L, Sato S, Tomomori-Sato C, Conaway RC, Conaway JW, Hatakeyama S
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 11 ページ: 1-20

    • DOI

      10.1038/s41467-020-14849-1

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 幹細胞特異的ユビキチンリガーゼRNF43の遺伝子変異による多段階発がんステップの起動と完成2019

    • 著者名/発表者名
      築山忠維・石谷太・畠山鎮次
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] RNF43の遺伝子変異は多段階発がんステップにおいてWntとp53経路の変異を代償する2019

    • 著者名/発表者名
      築山忠維・篠裕輝・寺井小百合・高橋秀尚・BK Koo・石谷太・畠山鎮次
    • 学会等名
      第43回日本分子生物学会年会
  • [備考] 北海道大学大学院医学研究院医化学教室

    • URL

      https://hokudai-ikagaku.jp

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公開日: 2021-01-27  

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