| 研究課題/領域番号 |
16K07109
|
|---|
| 研究機関 | 東京大学 |
|---|
研究代表者 |
伊佐山 浩通 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (70376458)
|
|---|
| 研究分担者 |
伊地知 秀明 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70463841)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| キーワード | 膵癌 / CXCR2 / CCR2 / 微小環境 |
|---|
| 研究実績の概要 |
膵癌は年々増加傾向にあり、その予後は依然として最難治癌であり、その病態の理解および、より有効な治療法の開発が急務である。我々の樹立した膵発癌マウス(膵臓特異的変異型Kras発現＋TGF-b 2型受容体ノックアウト,PKT）は、間質の増生・線維化といったヒト膵癌の組織像をよく再現し、これまでの検討から、膵癌の微小環境における腫瘍間質相互作用が膵癌の進展に寄与していることがわかり、中でもケモカインシグナルの重要性が示唆された。そこで本研究の目的は、この臨床像に近い膵発癌マウスモデルPKTにおいて、ケモカイン受容体CXCR2、CCR2 シグナルのノックアウト・ノックダウンによる膵癌の発育進展に与えるインパクトと癌の微小環境におけるその作用機序を明らかにし、膵癌の微小環境の病態理解に基づいた、より効果的な膵癌の治療法を開発することである。
これまで、PKTにおけるCxcr2のヘテロノックアウト（PKT CXhet）は交配が進んでおり、PKTとの生存期間の直接比較を行うと共に、その膵腫瘍の組織学的比較検討を進めている。PKT CXhetは、PKTと比べ、有意に生存期間が延長する結果が得られている。その生体内での機序を、膵腫瘍組織を用いて検討中であり、腫瘍の微小環境に関わる種々の因子について免疫染色を行い比較している。また、PKTマウスの膵腫瘍から得た癌関連線維芽細胞（CAF)と正常膵から得た線維芽細胞との遺伝子発現プロファイルの相違をマイクロアレイにて解析中である。
さらに、膵癌微小環境に豊富にみられるCCR2リガンドの意義を検討するため、Ccr2のノックアウトマウスを導入し、これをPKTと交配するための手順を開始したところである。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
PKTとCxcr2のヘテロノックアウトとの交配により、PKT CXhet（Cxcr2のヘテロノックアウト）とPKTとの生存期間の比較の結果が得られてきており、Cxcr2のヘテロノックアウトにより生存期間は有意に生存延長効果が示されている。また、その生体内での機序を明らかにするための膵腫瘍の組織学的解析を進めている。
癌関連膵線維芽細胞と正常膵線維芽細胞との遺伝子発現プロファイルの相違の検討も進めている。
PKTとCcr2ノックアウトとの交配については、Ccr2ヘテロノックアウトが自施設に導入され、これをTgfbr2 floxed/floxedと交配開始したところである。
|
| 今後の研究の推進方策 |
PKT CXhetとPKTとの生存期間の相違のデータを確定すると共に、その生体内での機序を膵腫瘍の組織学的検討から明らかにする。微小環境における各種因子の免疫染色をベースに解析を進める。
膵癌微小環境における癌関連線維芽細胞（CAF)の働きについては、正常膵線維芽細胞との遺伝子発現プロファイルとの相違から、CAFが特徴的に産生している因子の機能的意義を癌細胞と線維芽細胞との共培養などの系にて検討する。
PKTにおけるCcr2のノックアウトについては、マウスの交配を進め、PKT Ccr2ノックアウトとPKTとの表現型の相違を検討していく。
|
