脱ユビキチン化酵素阻害剤が駆動する新規HIF-1分解経路の同定

2018 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 16K07114
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 服部 明 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (50300893)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: ユビキチン / 脱ユビキチン化酵素活性 / 低酸素誘導因子 / プロテアソーム / タンパク質分解

研究成果の概要

脱ユビキチン化酵素阻害剤WP1130の誘導体を化学合成し、それらの脱ユビキチン化酵素阻害活性とHIF-1分解誘導活性との間には高い相関を見出した。
WP1130は、p38 MAPキナーゼ経路を介して、プロテアソーム非依存的HIF-1α分解を誘導している可能性が示唆された。欠失変異体を用いた解析の結果、HIF-1αの375番から600番目までの分子中央に位置する領域がWP1130によるプロテアソーム非依存的HIF-1分解には必須であることが明らかとなった。カルパイン-I阻害剤ALLN感受性プロテアーゼがWP1130が誘導するHIF-1α分解に関与している可能性が示唆された。

自由記述の分野

細胞生物学

研究成果の学術的意義や社会的意義

がん治療におけるHIF-1機能制御の有効性は既に広く認識されている。本研究の結果、脱ユビキチン化酵素の阻害によって誘導される新しいHIF-1α分解経路が、がん悪性化に対する新しい制御点として機能しうることが明らかとなった。