p53ネットワークの理解と分子標的候補の探索

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K07122
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 時野 隆至 札幌医科大学, 医学部, 教授 (40202197)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: TP53 / がん抑制遺伝子

研究実績の概要

p53はヒト悪性腫瘍で最も高頻度に変異しているが，「がん抑制遺伝子」であるためp53経路をターゲットとした分子標的治療薬の開発は遅れている．そのためp53シグナル経路の解明はがんの基礎研究として最も重要な課題の1つである．
本年度は，p120カテニンファミリ遺伝子である ARVCF (Armadillo Repeat gene deleted in Velo-Cardio-Facial syndrome)がp53の直接の転写標的であることを見いだした．ARVCFの新規の機能として，タンパク結合および細胞間接着に関する遺伝子群の選択的スプライシングに関与することを見いだした．p53変異がん細胞では数100遺伝子のmRNAスプライシングが変化し，その結果p53誘導アポトーシスが機能しなくなる．最終年度の研究結果は査読付学術雑誌であるOncogeneに発表することができた．
p53経路の全貌を解明する目的で，研究期間全体を通じて，新規p53標的遺伝子をして非コードRNA (long non-coding)RNAのNEAT1，転移抑制遺伝子BRMS1L (breast cancer metastasis suppressor 1-like)，そしてARVCF遺伝子を発見し，機能解析からがん化における役割を考察した．これらの研究成果はそれぞれ査読付学術雑誌Int J Cancer, Cancer Science, Oncogeneに発表することができた．

研究成果

• [雑誌論文] Chemotherapy after progression on nivolumab is essential for responders with genetic alterations of driver gene: Review of two recurrent/metastatic oral squamous cell carcinoma patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogi Kazuhiro、Kobayashi Junichi、Nakagaki Takafumi、Okamoto Junya、Koike Kazushige、Hirokawa Naoki、Someya Masanori、Sakamoto Hiroki、Takada Kohichi、Tokino Takashi、Sasaki Yasushi、Hiratsuka Hiroyoshi、Miyazaki Akihiro
  • 雑誌名: Oral Oncology 巻: 102 ページ: 104509～104509
  • DOI: 10.1016/j.oraloncology.2019.104509
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenesis of multiple pancreatic cancers involves multicentric carcinogenesis and intrapancreatic metastasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujita Yusuke、Matsuda Sachiko、Sasaki Yasushi、Masugi Yohei、Kitago Minoru、Yagi Hiroshi、Abe Yuta、Shinoda Masahiro、Tokino Takashi、Sakamoto Michiie、Kitagawa Yuko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 739～748
  • DOI: 10.1111/cas.14268
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] p53-induced ARVCF modulates the splicing landscape and supports the tumor suppressive function of p53 (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Natsumi、Idogawa Masashi、Tange Shoichiro、Ohashi Tomoko、Sasaki Yasushi、Nakase Hiroshi、Tokino Takashi
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 39 ページ: 2202～2211
  • DOI: 10.1038/s41388-019-1133-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic Effect of Long Noncoding RNA NEAT1 Expression Depends on p53 Mutation Status in Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Idogawa Masashi、Nakase Hiroshi、Sasaki Yasushi、Tokino Takashi
  • 雑誌名: Journal of Oncology 巻: 2019 ページ: 1～7
  • DOI: 10.1155/2019/4368068
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Renal angiomyolipoma (AML) harboring a missense mutation of TSC2 with copy-neutral loss of heterozygosity (CN-LOH) (2019)
  • 著者名/発表者名: Idogawa Masashi、Hida Tokimasa、Tanaka Toshiaki、Ohira Noriaki、Tange Shoichiro、Sasaki Yasushi、Uhara Hisashi、Masumori Naoya、Tokino Takashi、Natori Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Biology & Therapy 巻: 21 ページ: 315～319
  • DOI: 10.1080/15384047.2019.1702406
  • 査読あり
• [雑誌論文] UHRF1 depletion and HDAC inhibition reactivate epigenetically silenced genes in colorectal cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Niinuma Takeshi、Kitajima Hiroshi、Kai Masahiro、Yamamoto Eiichiro、Yorozu Akira、Ishiguro Kazuya、Sasaki Hajime、Sudo Gota、Toyota Mutsumi、Hatahira Tomo、Maruyama Reo、Tokino Takashi、Nakase Hiroshi、Sugai Tamotsu、Suzuki Hiromu
  • 雑誌名: Clinical Epigenetics 巻: 11 ページ: －
  • DOI: 10.1186/s13148-019-0668-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic characterization for familial cases with urothelial carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Shindo T, Hirobe M, Adachi Y, Sasaki Y, Tokino T, Masumori N
  • 雑誌名: Int Cancer Conf J 巻: 8 ページ: 185～189
  • DOI: 10.1007/s13691-019-00381-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] FGFR Signaling as a Candidate Therapeutic Target for Cancers Resistant to Carbon Ion Radiotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Darwis NDM、Nachankar A、Sasaki Y、Matsui T、Noda SE、Murata K、Tamaki T、Ando K、Okonogi N、Shiba S、Irie D、Kaminuma T、Kumazawa T、Anakura M、Yamashita S、Hirakawa T、Kakoti S、Hirota Y、Tokino Takashi、Iwase A、Ohno T、Shibata A、Oike T、Nakano T
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 ページ: 4563～4563
  • DOI: 10.3390/ijms20184563
  • 査読あり / オープンアクセス
• [備考] 札幌医科大学医学部フロンティア医学研究所ゲノム医科学部門ホームページ
  • URL: https://web.sapmed.ac.jp/canmol/