| 研究実績の概要 |
近年、がん組織の中に「がん幹細胞」の存在が報告されている。がん幹細胞は静止期に存在するため、抗癌剤や放射線照射に対して強い耐性を持ち、治療抵抗性 の主因を担っている。これまで申請者は、胆道癌における新規がん幹細胞関連遺伝子のスクリーニングを行ってきた。その結果、CD274 低発現細胞は静止期に局 在し、CD274(PD-L1)ががん幹細胞に対して抑制的に働くことを見いだした。(Tamai,et al. Cancer Science, 2014) 更に、胆道癌症例の解析では、(これま で報告のある膵癌や肺癌での結果とは逆に)CD274 低発現症例は予後不良であることも明らかにした。従って、CD274 は胆道癌においては有効な治療ターゲット とはならないことが考えられた。そこで、申請者はCD274 低発現分画で高発現している機 能性分子を探索することで、新たな治療ターゲットを見いだそうとした。 マイクロアレイを用いたスクリーニングの結果、X遺伝子の発現がCD274低分画で高発現しており、ノックダウンすると造腫瘍能が著しく低下した。これまでX の詳細な機能は不明であったが、プロテオーム解析の結果、ミトコンドリアタンパクと結合することが明らかになった。実際、Xをノックダウンすると、代謝プ ロファイルが高エネルギー状態に移ることが示唆された。さらには、X遺伝子の会合タンパクを同定した。それにより、Xタンパクの分解機構が明らかになった。 これらのことから申請者は、Xがミトコンドリア機能を阻害することで、細胞を静止期へと導き、がん幹細胞の表現型を誘導すると考えた。本年度はX分子の発現を抑制するためのメカニズムを探索した。
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