iPS細胞誘導によるクローン性を利用したドライバーおよびパッセンジャー変異の検出

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K07137
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 岡村 浩司 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, システム発生・再生医学研究部, 室長 (80456194)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: iPS細胞 / 色素性乾皮症 / XPA / ERCC2 / ドライバー変異 / パッセンジャー変異

研究実績の概要

がん細胞は規模の大きな構造変異も含め多くの体細胞変異を保持しており、また細胞の増殖にしたがって新規な変異を蓄積してゆく。これらはがん化に関わったと考えられるドライバー変異とは異なり、細胞の増殖や生存とは関わりがないものがほとんどでパッセンジャー変異と呼ばれ区別される。がんの発生機序を理解し、予防や治療、創薬に役立てるために多数の体細胞変異の中からドライバー変異を同定することがきわめて重要となるが、診断、変異パターンのプロファイリングからのがんの識別、免疫療法、予後予測などにおいてはパッセンジャー変異の検出も軽視できない。つまり両者を識別して検出することががん研究の一つの課題である。これまで、DNA二本鎖切断修復に関与する遺伝子ATMに損傷を持つ毛細血管拡張性運動失調症をモデルとし、罹患者の線維芽細胞からiPS細胞を作製、全エクソーム解析により変異を調べてきた。本研究においては、もう一つの重要なDNA修復機構である塩基除去修復に着目し、それに関わる遺伝子のうちXPAおよびERCC2を取り上げた。XPAのスプライシング部位にホモ変異を持つ2名、およびERCC2の複合ヘテロ変異を持つ1名の色素性乾皮症患者からiPS細胞を樹立し、患者線維芽細胞とiPS細胞のそれぞれに対して全エクソーム解析を行い、ゲノム塩基配列比較を行った。ドライバー変異に相当するXPAやERCC2の変異は一致してたが、多数検出された体細胞変異はiPS細胞株間で一致するものはなく、indel変異や構造変異の多寡、一塩基置換が多くみられるジピリミジン(YpY)などの配列、また内在性遺伝子のレトロトランスポジションが多く見られるなど、変異遺伝子それぞれの機能に依存した特徴が観察された。これらの結果はATM、XPAおよびERCC2のDNA修復における役割の違いを明確に、かつ相補的に示すものであった。

研究成果

• [雑誌論文] Whole transcriptome sequencing reveals a KMT2A‐USP2 fusion in infant acute myeloid leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Junji、Shiba Norio、Tsujimoto Shin‐ichi、Yoshida Masanori、Nakabayashi Kazuhiko、Ogata‐Kawata Hiroko、Okamura Kohji、Takeuchi Masanobu、Osumi Tomoo、Tomizawa Daisuke、Hata Kenichiro、Kiyokawa Nobutaka、Ito Shuichi、Kato Motohiro
  • 雑誌名: Genes, Chromosomes and Cancer 巻: in press ページ: 1
  • DOI: 10.1002/gcc.22751
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transient multifocal genomic crisis creating chromothriptic and non-chromothriptic rearrangements in prezygotic testicular germ cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Hattori、Kohji Okamura、Yumiko Terada、Rika Tanaka、Yuko Katoh-Fukui、Yoichi Matsubara、Keiko Matsubara、Masayo Kagami、Reiko Horikawa、Maki Fukami
  • 雑誌名: BMC Medical Genomics 巻: in press (MGNM-D-18-00350R2) ページ: 1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel KMT2A-ACTN2 fusion in infant B-cell acute lymphoblastic leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Masanori Yoshida、Kazuhiko Nakabayashi、Hiroko Ogata-Kawata、Tomoo Osumi、Shin-ichi Tsujimoto、Ryota Shirai、Kaoru Yoshida、Kohji Okamura、Kimikazu Matsumoto、Nobutaka Kiyokawa、Daisuke Tomizawa、Kenichiro Hata、Motohiro Kato
  • 雑誌名: Pediatric Blood & Cancer 巻: in press (MPO27821) ページ: 1
  • DOI: 10.1002/pbc.27821
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 未来のゲノムデータベースから理解するディープラーニング (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡村浩司
  • 雑誌名: 遺伝子医学 巻: 9-3 ページ: in press
• [雑誌論文] Novel SIN3A mutation identified in a Japanese patient with Witteveen-Kolk syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Narumi-Kishimoto Yoko、Araki Naomi、Migita Ohsuke、Kawai Tomoko、Okamura Kohji、Nakabayashi Kazuhiko、Kaname Tadashi、Ozawa Yuri、Ozawa Hiroshi、Takada Fumio、Hata Kenichiro
  • 雑誌名: European Journal of Medical Genetics 巻: in press ページ: 1
  • DOI: 10.1016/j.ejmg.2018.09.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and molecular characteristics of MEF2D fusion-positive B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia in childhood, including a novel translocation resulting in MEF2D-HNRNPH1 gene fusion (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohki Kentaro、Kiyokawa Nobutaka、Saito Yuya、Hirabayashi Shinsuke、Nakabayashi Kazuhiko、Ichikawa Hitoshi、Momozawa Yukihide、Okamura Kohji、Yoshimi Ai、Ogata-Kawata Hiroko、Sakamoto Hiromi、Kato Motohiro、Fukushima Keitaro、Hasegawa Daisuke、Fukushima Hiroko、Imai Masako、Kajiwara Ryosuke、Koike Takashi、et al.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 104 ページ: 128～137
  • DOI: 10.3324/haematol.2017.186320
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RecurrentRARBTranslocations in Acute Promyelocytic Leukemia LackingRARATranslocation (2018)
  • 著者名/発表者名: Osumi Tomoo、Tsujimoto Shin-ichi、Tamura Moe、Uchiyama Meri、Nakabayashi Kazuhiko、Okamura Kohji、Yoshida Masanori、Tomizawa Daisuke、Watanabe Akihiro、Takahashi Hiroyuki、Hori Tsukasa、Yamamoto Shohei、Hamamoto Kazuko、Migita Masahiro、Ogata-Kawata Hiroko、Uchiyama Toru、Kizawa Hiroe、Ueno-Yokohata Hitomi、et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 78 ページ: 4452～4458
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0840
  • 査読あり
• [雑誌論文] Delayed Degradation and Impaired Dendritic Delivery of Intron-Lacking EGFP-Arc/Arg3.1 mRNA in EGFP-Arc Transgenic Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Steward Oswald、Matsudaira Yee Kelly、Farris Shannon、Pirbhoy Patricia S.、Worley Paul、Okamura Kohji、Okuno Hiroyuki、Bito Haruhiko
  • 雑誌名: Frontiers in Molecular Neuroscience 巻: 10 ページ: 1
  • DOI: 10.3389/fnmol.2017.00435
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Multifocal and multifaceted genomic crisis leading to highly complex chromosomal rearrangements in a boy with congenital disorders (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Hattori, Kohji Okamura, Yumiko Terada, Rika Tanaka, Yuko Katoh-Fukui, Yoichi Matsubara, Keiko Matsubara, Masayo Kagami, Reiko Horikawa, Maki Fukami
  • 学会等名: Pediatric Academic Societies Meeting 1801.15
  • 国際学会
• [学会発表] 第一期IRUD (希少・未診断疾患イニシアチブ) 統計と今後 (2018)
  • 著者名/発表者名: 要 匡, 柳 久美子, 磯 まなみ, 小林 奈々, 阿部 幸美, 竹下 芽衣子, 黒木 陽子, 林 恵子, 岡村 浩司, 緒方-川田 広子, 河合 智子, 中林 一彦, 秦 健一郎, 小崎 健次郎, 佐藤 万仁, 松原 洋一
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会 3P-0654
• [学会発表] 深層学習および線形分類を利用したトランススプライシングに関わる塩基配列の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 片桐 沙弥, 片桐 沙紀, 青砥 早希, 西野 光一郎, 岡村 浩司
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会 2P-0170
• [学会発表] オリゴヌクレオチドの位置関係と畳み込みニューラルネットワークを利用したプロモーター配列の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 青砥 早希, 岡村 浩司
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会 1PW1-12-3/2P-0169
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞をリプログラミングすることで明らかにできたMMPファミリーの遺伝子発現機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 片桐 沙紀, 高澤 建, 由良 敬, 堀家 慎一, 西野 光一郎, 岡村 浩司
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会 2P-0138
• [産業財産権] 非破壊的な細胞解析方法 (2019)
  • 発明者名: 梅澤明弘, 岡村浩司, 柴田眞侑, 野中秀紀, 山田雅雄, 他
  • 権利者名: 梅澤明弘, 岡村浩司, 柴田眞侑, 野中秀紀, 山田雅雄, 他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2019-024097