ドラッグリポジショニングを活用した新規癌幹細胞標的治療法確立の試み

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K07160
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 岡田 雅司 山形大学, 医学部, 講師 (70512614)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: がん幹細胞 / ドラッグリポジショニング / 適応拡大 / JNK / xenograft / 腫瘍発生 / 幹細胞性

研究実績の概要

申請者はこれまでに、c-Jun N-terminal kinase (JNK)シグナルが神経膠芽腫、膵癌など様々ながん幹細胞の幹細胞性の維持に必須で有ることを明らかにし、このJNK経路阻害薬がこれらのがん幹細胞を標的とした優れた治療薬になり得ることを報告してきた。このような背景の中、我々は本研究助成により、ドラッグリポジショニングの手法を用いてヒトにおいて安全情報を持つ別々の目的で開発された2種類のJNK阻害薬、AS602801およびCEP1347がin vitroだけでなく、in vivoモデルにおいても様々な癌種由来のがん幹細胞の幹細胞性を抑制することで、抗腫瘍効果および生存期間延長効果が見られることを報告してきた。更に、これらAS602801およびCEP1347のヒトへの応用を目指し、現在臨床で用いられている抗がん剤との相乗効果を発揮する組合せを模索した結果、卵巣がんにおいて両薬剤が相乗効果を発揮する薬剤として使用可能であることを、その分子機序とともに明らかにしてきた。今年度はドラッグリポジショニングを適用する薬剤群をさらに拡大し、JNK阻害薬とは別に抗腫瘍効果を持つ薬剤として見出してきた抗精神病薬アリピプラゾールの後継薬であるブレクスピプラゾールもまた、神経膠芽腫、膵癌、非小細胞肺がんに対して、単独でも抗腫瘍効果をもち、かつ種々の抗がん剤の感受性亢進作用を持ち、併用することでより抗腫瘍効果を持つことを明らかにし、国際誌に発表し受理された。
以上より、ドラッグリポジショニング及び適応拡大を用いた研究を今年度は四報を国際誌に発表し掲載されるに至った。

研究成果

• [雑誌論文] Spironolactone, a Classic Potassium-Sparing Diuretic, Reduces Survivin Expression and Chemosensitizes Cancer Cells to Non-DNA-Damaging Anticancer Drugs (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Sanomachi, Shuhei Suzuki, Keita Togashi, Asuka Sugai, Shizuka Seino , Masashi Okada, Takashi Yoshioka, Chifumi Kitanaka, Masahiro Yamamoto
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 10 ページ: 1550
  • DOI: 10.3390/cancers11101550.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brexpiprazole Reduces Survivin and Reverses EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Resistance in Lung and Pancreatic Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Sanomachi, Shuhei Suzuki, Keita Togashi, Shizuka Seino, Takashi Yoshioka, Chifumi Kitanaka , Masashi Okada, Masahiro Yamamoto
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 9 ページ: 4817-4828
  • DOI: 10.21873/anticanres.13667.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brexpiprazole, a Serotonin-Dopamine Activity Modulator, Can Sensitize Glioma Stem Cells to Osimertinib, a Third-Generation EGFR-TKI, via Survivin Reduction (2019)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Suzuki, Masahiro Yamamoto, Tomomi Sanomachi, Keita Togashi, Asuka Sugai, Shizuka Seino, Takashi Yoshioka, Chifumi Kitanaka, Masashi Okada
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 7 ページ: 947
  • DOI: 10.3390/cancers11070947
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vitro and in vivo Anti-Tumor Effects of Brexpiprazole, a Newly-Developed Serotonin-Dopamine Activity Modulator With an Improved Safety Profile (2019)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Suzuki, Masahiro Yamamoto, Keita Togashi, Tomomi Sanomachi, Asuka Sugai, Shizuka Seino, Takashi Yoshioka, Chifumi Kitanaka, Masashi Okada
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 37 ページ: 3547-3558
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26949
• [学会発表] がん幹細胞におけるJNKの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田 雅司、北中 千史
  • 学会等名: 第92回生化学会大会