| 研究課題/領域番号 |
16K07162
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
松下 博和 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (80597782)
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| 研究分担者 |
久米 春喜 東京大学, 医学部附属病院, 登録診療員 (10272577)
中川 徹 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40591730)
垣見 和宏 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (80273358)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 腎がん / ネオエピトープ / MHCクラスI結合予測 / T細胞 / HLA-A2トランスジェニックマウス / IFNg |
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| 研究実績の概要 |
遺伝子変異由来のアミノ酸変異を伴ったネオエピトープが腎がんの抗腫瘍効果、臨床効果に関与しているというproof of concept（POC）を得て、それをターゲットにした腎がん免疫治療を開発することが目的である。当院で実施中の臨床試験「腎細胞がんに対する樹状細胞ワクチン治療の安全性と有効性の評価」に登録され、腫瘍ライセート導入樹状細胞ワクチンを受けた患者のエクソーム/RNAシーケンスのデータから、我々の構築してきたネオエピトープ予測アルゴリズムにより、候補ネオエピトープを選択し、実際にそのネオエピトープが免疫反応を引き起こすか検証する。腫瘍ライセートに対する免疫反応、予後がわかっているワクチン治療症例を用いてこの検証作業を行うことで、我々のネオエピトープ予測アルゴリズムを更に改良し臨床応用に繋げる。
今年度は、8例の腫瘍のエクソーム/RNAシーケンスのデータから、MHC結合予測アルゴリズムにより、候補ネオエピトープを同定しネオエピトープペプチドを合成した。そして、合成したペプチドに対する免疫反応が検出可能か検討した。ネオエピトープに対する免疫反応は、最終的には患者の末梢血単核球(PBMCs)や腫瘍浸潤リンパ球(TILs)を用いて検討するが、ヒトのPBMCやTILの数には限りがあるため、まず、HLA-A2トランスジェニックマウスを用いてネオエピトープに対する免疫反応のスクリーニングを行った。8例のうちHLA-A2が陽性の患者5例を対象とし、HLA-A2拘束性のエピトープペプチドを121個合成した。これらのネオエピトープペプチドでマウス脾細胞を刺激し、IFNgの産生を検討したところ、21個のペプチドで強い反応が検出可能であった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
腫瘍ライセート導入樹状細胞ワクチン受けた患者から、免疫系の標的となるネオエピトープを同定するの第一段階の作業として、HLA-A2トランスジェニックマウスを用いたスクリーニングを行い、121個のHLA-A2拘束性のネオエピトープうち21個で、T細胞の免疫反応を検出することが可能であった。
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| 今後の研究の推進方策 |
マウス脾細胞で反応を認めたネオエピトープを中心に、次にヒトPBMCsあるいはTILsの反応性を検討する。HLA発現人工抗原提示細胞（aAPC）にそのネオエピトープペプチドを導入し、患者末梢血リンパ球と共培養し、ネオエピトープ特異的なIFN-γ、TNF-α、IL-2の産生が見られるかフローサイトメーターやELISAで検討する。反応が見られたネオエピトープペプチドに関しては、さらに、ワクチンによりその反応が増強されているかどうか、経時的な変化を調べる。さらに、腫瘍ライセート導入樹状細胞ワクチン治療における、ネオエピトープに対する免疫反応性と臨床効果との相関を検討する。
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