遺伝子変異由来ネオエピトープを標的としたがん免疫治療の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K07162
• 研究機関: 愛知県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 松下 博和 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍免疫制御TR分野, 分野長 (80597782)
• 研究分担者: 久米 春喜 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (10272577) ; 中川 徹 帝京大学, 医学部, 教授 (40591730) ; 垣見 和宏 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (80273358)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 腎がん / ネオエピトープ / MHC class I 結合予測 / T細胞 / HLA-A2 / トランスジェニックマウス / IFN-gamma

研究実績の概要

遺伝子変異由来のアミノ酸変異を伴ったネオエピトープをターゲットにした腎がん免疫治療を開発することが目的である。東大病院で実施された臨床試験「腎細胞がんに対する樹状細胞ワクチン治療の安全性と有効性の評価」に登録され、腫瘍ライセート導入樹状細胞ワクチンを受けた患者のエクソーム/RNAシーケンスのデータから、我々の構築してきたネオエピトープ予測アルゴリズムにより、候補ネオエピトープを選択し、そのネオエピトープが免疫反応を引き起こすか検証した。腫瘍ライセートに対する免疫反応、予後がわかっているワクチン治療症例を用いてこの検証作業を行うことで、我々のネオエピトープ予測アルゴリズムを更に改良し臨床応用に繋げることが可能になる。
これまで、8例の腎がんのエクソーム/RNAシーケンスのデータから、MHC結合予測アルゴリズムにより、候補ネオエピトープを同定しペプチドを合成した。ペプチドに対する免疫反応を、まずはHLA-A2トランスジェニックマウスを用いてスクリーニングした。5例のHLA-A2患者を対象として、HLA-A2拘束性のネオエピトープを121個合成した。これらのネオエピトープぺプチドでマウス脾細胞を刺激し、IFN-gammaの産生を検討したところ、21個のペプチドで強い反応が検出された。その21個のペプチドに対するヒト正常人PBMCの免疫反応を、人工抗原提示細胞等を利用したin vitroのアッセイシステムで検討した。PTEN遺伝子変異由来のネオエピトープに対して反応を認めた。頻度の低いヒト末梢血中のネオエピトープ特異的T細胞が検出可能な培養法とアッセイ法を確立できた。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of multiple immune checkpoint molecules on T cells in malignant ascites from epithelial ovarian carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Hasegawa K, Matsushita H, Fujieda N, Sato S, Miyagi E, Kakimi K, Fujiwara K.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 15 ページ: 6457-6468
  • DOI: 10.3892/ol.2018.8101.
  • 査読あり
• [雑誌論文] NK cell and IFN signatures are positive prognostic biomarkers for resectable pancreatic cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hoshikawa M, Aoki T, Matsushita H, Karasaki T, Hosoi A, Odaira K, Fujieda N, Kobayashi Y, Kambara K, Ohara O, Arita J, Hasegawa K, Kakimi K, Kokudo N.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 495 ページ: 2058-2065
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.12.083.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased diversity with reduced “diversity evenness” of tumor infiltrating T-cells for the successful cancer immunotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hosoi A, Takeda K, Nagaoka K, Iino T, Matsushita H, Ueha S, Aoki S, Matsushima K, Kubo M, Morikawa T, Kitaura K, Suzuki R, Kakimi K.
  • 雑誌名: SCIENITIFIC REPORTS. 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19548-y.
• [学会発表] 高悪性度漿液性腺癌（HGSC）におけるネオアンチゲンの多寡と予後との関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松下博和、長谷川幸清、垣見和宏
  • 学会等名: 第16回 日本免疫治療学会学術集会
• [学会発表] Neoantigen load and HLA-class I expression characterize a subset of HR-proficient high-grade serous ovarian carcinomas with favorable prognosis and T cell-inflamed phenotype. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Matsushita, Kosei Hasegawa, Katsutoshi oda, Shogo Yamamoto, Kayo Asada, Akira Yabuno, Akira Nishijima, Takahiro krasaki, Yuji Ikeda, Keiichi Fujiwara, Hiroyuki Aburatani, Kazuhito Kakimi
  • 学会等名: AACR(American Association for Cancer Research) Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Neoantigen burden and HLA -class I experession difine a subgroup of HR-proficent high-grade serous ovarian carcinomas with T-cell-inflamed phenotype and better prognosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu MATSUSHITA, Kosei HASEGAWA, Kazuhito KAKIMI
  • 学会等名: THE 45th NAITO CONFERENCE ON Immunological and Molecular Bases for Cancer Immunotherapy
• [学会発表] 松下博和、長谷川幸清、垣見和宏 (2018)
  • 著者名/発表者名: 卵巣がんにおけるネオアンチゲンと腫瘍局所免疫プロファイル
  • 学会等名: 第52回 日本成人病（生活習慣病）学会学術集会
• [学会発表] 次世代シーケンサーを活用したネオアンチゲンと抗腫瘍免疫応答の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松下博和
  • 学会等名: 第22回 日本がん免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] The role of mutation-derived neoantigens in cancer therapy: A possible Immune evasion mechanism through reduced neoantigen expression in glioma (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Matsushita
  • 学会等名: Nagoya Immunology Network in NCU The first international symposium
  • 招待講演
• [学会発表] 次世代シーケンサーを活用したネオアンチゲンに対する免疫応答の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松下博和
  • 学会等名: 第31回 日本バイオセラピイ学会 学術集会総会
  • 招待講演