上皮間葉移行状態に基づいたKRAS変異肺がんに対する治療開発

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K07164
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 衣斐 寛倫 金沢大学, がん進展制御研究所, 准教授 (00645145)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: KRAS / 肺がん / 上皮間葉移行 / フィードバック

研究実績の概要

本研究の背景として、KRAS変異肺がんが上皮間葉移行状態により2種類に大別できること、それぞれの性質を持つ腫瘍においてMEK阻害薬の投与は異なるフィードバック機構を誘導することを明らかにしていた。そこで、平成28年度は、上皮系マーカー陽性のKRAS変異肺がんに対し汎EGFR阻害薬とMEK阻害薬の併用療法、間葉系マーカー陽性のKRAS変異肺がんに対しFGFR阻害薬とMEK阻害薬の併用療法の有効性について検討を行った。上皮系細胞株5株、間葉系細胞株11株を用いた検討において半数以上の細胞株において併用により細胞増殖の抑制およびアポトーシスの誘導が認められた。それぞれの細胞株より樹立したゼノグラフトモデルについても検討を行った。汎ERBB阻害薬アファチニブとMEK阻害薬トラメチニブによる併用は上皮系マーカー陽性細胞株NCI-H358のマウスゼノグラフトにおいて腫瘍の縮小を認めた。FGFR阻害薬BGJ-398とトラメチニブの併用についても、間葉系マーカー陽性細胞株LU99とNCI-H23のマウスゼノグラフトにおいて腫瘍の縮小を誘導することが可能であった。これらの検討結果を踏まえ、ジャクソン研究所が保有するヒト患者由来ゼノグラフト(PDX)を用いて併用療法の効果について検証した。このPDXは間葉系マーカー陽性（E-カドヘリン陰性、ビメンチン陽性）であり、FGFR阻害薬とMEK阻害薬それぞれでは治療効果を認めなかったのに対し、両者の併用により腫瘍の縮小を認めた。これらの知見をまとめ論文を投稿、Cancer Discovery誌2016年5月号に掲載された。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

MEK阻害薬と併用効果を示す薬剤については、上皮系マーカー陽性腫瘍ではERBB3、間葉系マーカー陽性腫瘍ではFGFR1であることが、細胞株・マウスゼノグラフトを用いた検討から明確となった。患者由来ゼノグラフトモデルについても、自施設で樹立したものではないが、ジャクソン研究所が保有するモデルを用いて、その有用性を明らかにすることができた。一方で、上皮間葉移行に基づいた分類を行ってもMEK阻害薬と併用効果を示さない腫瘍が一定数存在する。これらに対する標的分子の同定については今後の課題である。

今後の研究の推進方策

上皮系、間葉系、それぞれのKRAS変異肺がんに対する治療の効果予測因子の同定を試みる。これらと上皮間葉移行に関わるマーカーを組み合わせ、KRAS変異肺がんの個別化医療が提唱できることを目標とする。この際に最も問題となるのが、腫瘍内不均一性であり、実際の腫瘍では上皮系の成分と間葉系の成分が混在しているものと考えられる。腫瘍内不均一性も考慮に入れた治療戦略を立てるため患者由来ゼノグラフトモデルによる評価を推進する。

研究成果

• [国際共同研究] virginia commonwealth university/Michigan University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: virginia commonwealth university/Michigan University
• [雑誌論文] Key roles of EMT for adaptive resistance to MEK inhibitor in KRAS mutant lung cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitai Hidenori、Ebi Hiromichi
  • 雑誌名: Small GTPases 巻: 8 ページ: 172～176
  • DOI: doi: 10.1080/21541248.2016.1210369
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epithelial-to-mesenchymal transition defines feedback activation of receptor tyrosine kinase signaling induced by MEK inhibition in KRAS mutant lung cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitai H, Ebi H, Tomida S, Floros KV, Kotani H, Adachi Y, Oizumi S, Nishimura M, Faber AC, Yano S. (Corrensponding Author)
  • 雑誌名: Cancer Discoverty 巻: 6 ページ: 754-69
  • DOI: 10.1158/2159-8290
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High efficacy of third generation EGFR inhibitor AZD9291 in a leptomeningeal carcinomatosis model with EGFR-mutant lung cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nanjo S, Ebi H, Arai S, Takeuchi S, Yamada T, Mochizuki S, Okada Y, Nakada M, Murakami T, Yano S.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 ページ: 3847-56
  • DOI: 10.18632/oncotarget.6758.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrence of renal cell carcinoma diagnosed using contralateral adrenal biopsy with endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanimoto A, Takeuchi S, Yaegashi H, Kotani H, Kitai H, Nanjo S, Ebi H, Yamashita K, Mouri H, Ohtsubo K, Ikeda H, Yano S
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol. 巻: 4 ページ: 537-540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-active receptor tyrosine kinases mitigate the effect of FGFR inhibitors in FGFR1-amplified lung cancers with low FGFR1 protein expression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kotani H, Ebi H, Kitai H, Nanjo S, Kita K, Huynh TG, Ooi A, Faber AC, Mino-Kenudson M, Yano S. (Corrensponding Author)
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 35 ページ: 3587-97
  • DOI: 10.1038/onc.2015.426
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 上皮間葉移行に基づいたKRAS変異肺癌に対するMEK阻害薬の新規治療戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 北井秀典, 衣斐寛倫, 小谷浩, 足立雄太, 冨田秀太, 大泉聡史, 西村正治, 矢野聖二
  • 学会等名: 日本肺癌学会学術集会
  • 発表場所: 福岡県福岡市
  • 年月日: 2016-12-19 – 2016-12-21
• [学会発表] EMT defines feedback activation of RTK signaling included by MEK inhibition in KRAS mutant lung cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] Feedback mechanism as a cause of resistance and therapeutic targets in molecular targeted therapy (2016)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 学会等名: 第14回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2016-07-28 – 2016-07-30
• [学会発表] Targeting RAS/RAF mutant cancers: Regulation of MAPK signaling is the key (2016)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 学会等名: 第14回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2016-07-28 – 2016-07-30
• [図書] 腫瘍内科 (2016)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 臨床消化器内科 (2016)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫、矢野聖二
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本メディカルセンター