上皮間葉移行状態に基づいたKRAS変異肺がんに対する治療開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K07164
• 研究機関: 愛知県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 衣斐 寛倫 愛知県がんセンター(研究所), がん標的治療TR分野, 分野長 (00645145)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: KRAS / SHP2 / FGFR1 / 肺がん

研究実績の概要

昨年度は、KRAS変異肺がんにおいて、上皮系と間葉系の性質を示す細胞株の双方に対して有効な治療法の同定を試み、アダプタータンパクであるSHP2の発現・活性抑制により上皮系・間葉系いずれのKRAS変異細胞株でもMEK阻害後のフィードバックが抑制される結果を得た。本年度は、SHP2がフィードバック機構を抑制するメカニズムの解明およびSHP2阻害薬とMEK阻害薬の併用効果について、in vitro、in vivoの系で評価を行った。SHP2は受容体もしくはアダプタータンパクに結合し、さらに下流のGRB2、GAB1に結合することで受容体の活性をRASに伝達することが知られている。まず、間葉系KRAS変異細胞株ではFGFR1とそのアダプタータンパクであるFRS2がSHP2と常時複合体を形成する結果を得た。MEK阻害薬の投与はMAPKシグナルを抑制するSPRYタンパクの発現を低下させ、これによりSPRYと結合していたGRB2がSHP2に結合できるようになり、MAPKシグナルが再活性化することを示した。また、SHP2は脱リン酸化酵素としての役割と下流タンパクであるGRB2、GAB1にシグナルを伝えるアダプタータンパクの両者の役割を有する。脱リン酸化酵素活性のないSHP2を発現させることにより、KRAS変異細胞株において、SHP2が機能するには脱リン酸化酵素活性に加えアダプタータンパクの役割が必要である予備的な結果を得た。これら併用効果のメカニズムの解析に加え、マウスゼノグラフトモデルを用いた検討を行った。その結果、上皮系・間葉系いずれの性質を有するKRAS変異肺がんゼノグラフトモデルにおいてもSHP2阻害薬とMEK阻害薬の併用療法が有効であることが示された。

研究成果

• [国際共同研究] Monash University(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: Monash University
• [国際共同研究] Massachusetts General Hospital/Memorial Sloan Kettering Cancer Center(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Massachusetts General Hospital/Memorial Sloan Kettering Cancer Center
• [雑誌論文] ADAM17 selectively activates the IL‐6 trans‐signaling/ERK MAPK axis in KRAS‐addicted lung cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: 4.Saad MI, Alhayyani S, McLeod L, Liang Yu L, Alanazi M, Deswaerte V, Tang K, Jarde T, Smith JA, Prodanovic Z, Tate MD, Balic JJ, Watkins DM, Cain JE, Bozinovski S, Algar E, Kohmoto T, Ebi H, Ferlin W, Garbers C, Ruwanpura S, Sagi I, Rose-John S, Jenkins BJ
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 巻: 11 ページ: e9976～e9976
  • DOI: 10.15252/emmm.201809976
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Increased Synthesis of MCL-1 Protein Underlies Initial Survival of EGFR-Mutant Lung Cancer to EGFR Inhibitors and Provides a Novel Drug Target (2018)
  • 著者名/発表者名: 2.Song KA, Hosono Y, Turner C, Jacob S, Lochmann TL, Murakami Y, Patel NU, Ham J, Hu B, Powell KM, Coon CM, Windle B, Oya Y, Koblinski JE, Harada H, Leverson JD, Souers AJ, Hata AN, Boikos SA, Yatabe Y, Ebi H, Faber AC
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 24 ページ: 5658～5672
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0304
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Japanese Society of Medical Oncology Clinical Guidelines: Molecular Testing for Colorectal Cancer Treatment, Third Edition (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Kentaro、Taniguchi Hiroya、Yoshino Takayuki、Akagi Kiwamu、Ishida Hideyuki、Ebi Hiromichi、Nakatani Kaname、Muro Kei、Yatabe Yasushi、Yamaguchi Kensei、Tsuchihara Katsuya
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 ページ: 2074～2079
  • DOI: 10.1111/cas.13617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct dependencies on receptor tyrosine kinases in the regulation of MAPK signaling between BRAF V600E and non-V600E mutant lung cancers (2018)
  • 著者名/発表者名: Kotani Hiroshi、Adachi Yuta、Kitai Hidenori、Tomida Shuta、Bando Hideaki、Faber Anthony C.、Yoshino Takayuki、Voon Dominic C.、Yano Seiji、Ebi Hiromichi
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 37 ページ: 1775～1787
  • DOI: 10.1038/s41388-017-0035-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RAS/MAPK系に対する治療開発と課題 (2018)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 36 ページ: 2530-2534
• [雑誌論文] KRAS遺伝子変異肺がんに対する分子標的治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 73 ページ: 983-988
• [学会発表] 4.Overcome Resistance by Regulating Feedback Signaling Pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Ebi
  • 学会等名: 名古屋国際癌治療シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] MEK阻害薬に対する耐性機序 (2018)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 学会等名: 日本肺癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 2.Intrinsic and acquired resistance to tumors aberrant MAPK signaling、 (2018)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 3.Combination Therapies Targeting KRAS Mutant Lung Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Ebi
  • 学会等名: The 6th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 国際学会 / 招待講演