低酸素環境に潜むCML幹細胞の動態解明に基づく革新的な分子標的治療法の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K07171
• 研究機関: 京都府保健環境研究所
• 研究代表者: 前川 平 京都府保健環境研究所, その他部局等, 所長 (80229286)
• 研究分担者: 平位 秀世 京都大学, 医学研究科, 助教 (50315933)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 低酸素環境 / 白血病幹細胞 / 慢性骨髄性白血病 / インターフェロン / C/EBPβ

研究実績の概要

チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)は慢性骨髄性白血病(CML)患者の予後を劇的に改善したが、治療抵抗性および薬剤中止後の再発という大きな課題が残されている。その原因の一つはCML前駆細胞を連続的に生み出すCML幹細胞である。CML幹細胞は低胞酸素環境でBCR-ABL非依存性に生存するためBCR-ABLのみを標的にする戦略では殲滅は期待できない。これまでの研究において、我々は転写因子C/EBP βの発現がCML幹細胞を枯渇させる方向に働くことを見出した。
低酸素環境に潜むCML幹細胞の動態解明に基づき、CML幹細胞の殲滅を目指した分子標的治療法を開発するための研究を引き続き行った結果、BCR-ABLを介さずC/EBPβの発現を増強してGo期にあるCML幹細胞を細胞周期に導入させ、BCR-ABL依存性の増殖相に誘導すれば、TKIの標的にできると考えられた。スクリーニングの結果、インターフェロンα(IFNα)がSTAT5を介してBCR-ABL非依存性にC/EBPβの発現を上昇させることをin vitroで見出した。IFNαは、これまでにもCMLの治療に持ちられて来ており、一部の症例で著効を示すが、その作用機序は不明であった。IFNαが実際にin vivoでCML 幹細胞の枯渇に作用するかについて検討するため、WT骨髄細胞に、レトロウイルスを用いてBCR-ABL を遺伝子導入し、放射線照射したマウスに骨髄移植し、1 次レシピエントに対してIFNを投与した後に骨髄を採取し、フローサイトメトリーによるCML 幹細胞数の測定、2 次レシピエントでのCML発症や生存を観察した。その結果、確かにin vivoにおいてもIFNαが投与群で、2 次レシピエントの生存期間が延長し、CML幹細胞を枯渇させ得ることを確認した。

研究成果

• [雑誌論文] C/EBPβ is a critical mediator of IFN-α-induced exhaustion of chronic myeloid leukemia stem cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokota A, Hirai H, Sato R, Adachi H, Sato F, Hayashi Y, Sato A, Kamio N, Miura Y, Nakano M, Tenen DG, Kimura S, Tashiro K, Maekawa T
  • 雑誌名: Blood Adv 巻: 3 ページ: 476-488
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018020503
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HLA-DRB1 Analysis Identified a Genetically Unique Subset within Rheumatoid Arthritis and Distinct Genetic Background of Rheumatoid Factor Levels from Anticyclic Citrullinated Peptide Antibodies. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiwa R, Ikari K, Ohmura K, Nakabo S, Matsuo K, Saji H, Yurugi K, Miura Y, Maekawa T, Taniguchi A, Yamanaka H, Matsuda F, Mimori T, Terao C
  • 雑誌名: J Rheumatol 巻: 4 ページ: 470-480
  • DOI: 10.3899/jrheum.170363
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple myeloma cells adapted to long-exposure of hypoxia exhibit stem cell characters with TGF-β/Smad pathway activation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Ashihara E, Yao H, Yokota A, Toda Y, Miura Y, Nakata S, Hirai H, Maekawa T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 496 ページ: 490-496
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.01.034
  • 査読あり
• [学会発表] C/EBPβ isoforms sequentially regulate proliferation and differentiation of regenerating hematopoietic stem/progenitor cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Sato, Asumi Yokota, Yoshihiro Hayashi, Akihiro Tamura, Yasuo Miura, Taira Maekawa and Hideyo Hirai
  • 学会等名: 2018 Myeloid Stem Cell Development & Leukemia Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Impact of Hypothermia on Differentiation and Maturation of Neutrophils. (2018)
  • 著者名/発表者名: Torikoshi Y, Shime N, Yokota A, Kamio N, Sato A, Shoji T, Kashiwagi T, Miura Y, Maekawa T, Hirai H
  • 学会等名: American Society of Hematology, 60th Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] 未来に繋がる細胞治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前川 平
  • 学会等名: 佐賀輸血セミナー
• [学会発表] 細胞治療のいまと未来 -輸血と再生治療に関する一考察 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前川 平
  • 学会等名: 新潟県輸血フォーラム2018
• [学会発表] 赤血球のDTT処理が不規則抗体検出に及ぼす影響について-Daratumumab投与に患者に対する輸血検査の基礎検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 万木紀美子、三浦康生、菱澤方勝、菱田理恵、澁谷江里香、佐賀井 聡、平位秀世、山田千亜希、奥田 誠、川畑絹代、竹下明裕、岡崎 仁、塩野則次、大戸 斉、高折晃史、前川 平
  • 学会等名: 第６６回日本輸血・細胞治療学会総会
• [学会発表] 自己血輸血の過去５年間の推移 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐賀井 聡、万木紀美子、菱田理恵、澁谷江里香、三浦康生、平位秀世、前川 平
  • 学会等名: 第６６回日本輸血・細胞治療学会総会
• [学会発表] CRISPR/Cas9を用いた(9;22)転座モデルによるBCR-ABL形成の生物学的意義の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 庄司 月美, 横田 明日美, 佐藤 淳至, 神尾 尚馨, 柏木 隆宏, 鳥越 勇佑, 三浦 康生, 足立壮一, 前川 平, 平位秀世
  • 学会等名: 第７７回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ヒト骨髄間葉系幹細胞に由来する細胞外小胞はGVHDマウスの血液細胞を調節する (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤井 紀恵, 三浦 康生, 藤城 綾, 進藤 岳郎, 島津 裕, 平位 秀世, 高折 晃史, 一戸 辰夫, 前川 平
  • 学会等名: 第８０回日本血液学会学術総会
• [学会発表] 好中球分化成熟に与える低体温の影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鳥越 勇佑, 志馬 伸朗, 横田 明日美, 神尾 尚馨, 佐藤 淳至, 庄司 月美, 柏木 隆宏, 三浦 康生, 前川 平, 平位 秀世
  • 学会等名: 第8０回日本血液学会学術総会
• [学会発表] 生体肝臓移植が施行された胆道閉鎖症の乳幼児に検出された母親に対するHLA 抗体の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 万木紀美子, 岡島英明, 吉澤 淳, 菱田理恵, 小川絵里, 岡本竜弥, 金城昌克, 澁谷江里香, 三浦康生, 上本伸二, 前川 平, 平位秀世
  • 学会等名: 第27回 日本組織適合性学会大会
• [備考] 京都大学医学部附属病院・輸血細胞治療部
  • URL: http://dtm.kuhp.kyoto-u.ac.jp/