イベルメクチンによるHippo経路を標的とした新しい胃癌腹膜播種治療法の確立

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K07177
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 江口 英利 九州大学, 大学病院, 講師 (90527756)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: YAP1 / イベルメクチン / Hippo経路 / 胃癌 / 膵癌

研究実績の概要

1.　 イベルメクチンの胃癌増殖抑制効果の検討　　イベルメクチンを胃癌株化細胞及びヒト胃癌細胞株を移植したマウス胃癌Xenograftモデルに投与するとコントロールに比べて、イベルメクチンの濃度依存性に腫瘍増殖抑制効果を認めた。
2. イベルメクチンのYAP1を介した胃癌増殖抑制機序の検討　　イベルメクチン感受性胃癌株化細胞においてイベルメクチンを投与することによりHippo経路の転写因子であるYAP1mRNAが減少し、核内YAP1蛋白が減少した。またYAP1は細胞増殖関連遺伝子であるCTGFを誘導するが、イベルメクチンの投与によりCTGFの発現が減弱した。またYAP1mRNAをノックダウンすることによりイベルメクチンの細胞増殖抑制効果を減弱した。つまり、イベルメクチンはHippo経路のYAP1発現を抑制することにより細胞増殖を抑制しうる。
3.　　胃癌臨床検体におけるYAP1発現の意義を検討　　　胃癌症例でYAP1の発現を解析したところ、YAP1高発現症例は有意に分化度が低く、壁深達度が進行し、脈管侵襲が多いことが判明した。さらに、胃癌症例におけるYAP1mRNAの発現と予後を、Kyushuデータセット(n=101), Singaporeデータセット(n=198) および公的データベース（Kaplan-Meier plotter database　n=678）において解析すると、いずれのデータセットにおいてもYAP1 mRNA高発現群は低発現群に比べて有意に予後が悪いという結果が認められた。
4. イベルメクチンの膵癌増殖抑制効果の検討　　胃癌に対してイベルメクチンはYAP1を介した腫瘍増殖抑制効果を認めたが、膵癌における抗腫瘍効果に関しての検討を行った。膵癌株化細胞に対してイベルメクチンは濃度依存性に腫瘍増殖抑制効果を認めた。

研究成果

• [雑誌論文] Disruption of FBXL5-mediated cellular iron homeostasis promotes liver carcinogenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Muto Y, Moroishi T, Ichihara K, Nishiyama M, Shimizu H, Eguchi H, Moriya K, Koike K, Mimori K, Mori M, Katayama Y, Nakayama KI.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 216(4) ページ: 950-965
  • DOI: 10.1084/jem.20180900.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A clinical trial of somatic and germline analyses for healthy longevity in a postoperative cancer patient. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi N, Kuroda Y, Saito T, Tsuruda Y, Niida A, Otsu H, Eguchi H, Masuda T, Suzuki Y, Natsugoe S, Mimori K.
  • 雑誌名: Surg Today. 巻: Epub ページ: Epub
  • DOI: 10.1007/s00595-019-01789-7.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plastin3 is associated with epithelial-mesenchymal transition and poor prognosis in gastric cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurashige J, Yokobori T, Mima K, Sawada G, Takahashi Y, Ueo H, Takano Y, Matsumura T, Uchi R, Eguchi H, Sudo T, Sugimachi K, Mori M, Baba H, Mimori K.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 17(2) ページ: 2393-2399
  • DOI: 10.3892/ol.2018.9819.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CRMP5-associated GTPase (CRAG) Is a Candidate Driver Gene for Colorectal Cancer Carcinogenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu D, Masuda T, Sato K, Tsuruda Y, Otsu H, Kuroda Y, Eguchi H, Kodera Y, Mimori K.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 39(1) ページ: 99-106
  • DOI: 10.21873/anticanres.13084.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiregion Genomic Analysis of Serially Transplanted Patient-derived Xenograft Tumors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Niida A, Masuda T, Shimizu D, Tobo T, Kuroda Y, Eguchi H, Nakagawa T, Suzuki Y, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Genomics Proteomics. 巻: 16(1) ページ: 21-27
  • DOI: 10.21873/cgp.20109.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytolytic Activity (CYT) Score Is a Prognostic Biomarker Reflecting Host Immune Status in Hepatocellular Carcinoma (HCC). (2018)
  • 著者名/発表者名: Wakiyama H, Masuda T, Motomura Y, Hu Q, Tobo T, Eguchi H, Sakamoto K, Hirakawa M, Honda H, Mimori K.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 38(12) ページ: 6631-6638
  • DOI: 10.21873/anticanres.13030.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic Impact of Immune-Related Gene Expression in Preoperative Peripheral Blood from Gastric Cancer Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Fukagawa T, Noda M, Hu Q, Nambara S, Shimizu D, Kuroda Y, Eguchi H, Masuda T, Sato T, Katai H, Sasako M, Mimori K.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 25(12) ページ: 3755-3763
  • DOI: 10.1245/s10434-018-6739-4.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serial mutational tracking in surgically resected locally advanced colorectal cancer with neoadjuvant chemotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugimachi K, Sakimura S, Kuramitsu S, Hirata H, Niida A, Iguchi T, Eguchi H, Masuda T, Morita M, Toh Y, Maehara Y, Suzuki Y, Mimori K.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 119(4) ページ: 419-423
  • DOI: 10.1038/s41416-018-0208-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating Pre-microRNA-488 in Peripheral Blood Is a Potential Biomarker for Predicting Recurrence in Breast Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masuda T, Shinden Y, Noda M, Ueo H, Hu Q, Yoshikawa Y, Tsuruda Y, Kuroda Y, Ito S, Eguchi H, Ohno S, Mimori K.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 38(8) ページ: 4515-4523
  • DOI: 10.21873/anticanres.12755.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A temporal shift of the evolutionary principle shaping intratumor heterogeneity in colorectal cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito T,... Mimori K.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 9(1) ページ: 2884
  • DOI: 10.1038/s41467-018-05226-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Over expression of FGFR1 Promotes Peritoneal Dissemination Via Epithelial-to-Mesenchymal Transition in Gastric Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu D, Saito T, Ito S, Masuda T, Kurashige J, Kuroda Y, Eguchi H, Kodera Y, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Genomics Proteomics. 巻: 15(4) ページ: 313-320
  • DOI: 10.21873/cgp.20089.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] dentification of UHRF2 as a Negative Regulator of Epithelial-Mesenchymal Transition and Its Clinical Significance in Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iguchi T, Ueda M, Masuda T, Nambara S, Kidogami S, Komatsu H, Sato K, Tobo T, Ogawa Y, Hu Q, Saito T, Hirata H, Sakimura S, Uchi R, Hayashi N, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Maehara Y, Mimori K.
  • 雑誌名: Oncology 巻: 95(3) ページ: 179-187
  • DOI: 10.1159/000488860.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of ARL4C as a Peritoneal Dissemination-Associated Gene and Its Clinical Significance in Gastric Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hu Q, Masuda T, Sato K, Tobo T, Nambara S, Kidogami S, Hayashi N, Kuroda Y, Ito S, Eguchi H, Saeki H, Oki E, Maehara Y, Mimori K.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 25(3) ページ: 745-753
  • DOI: 10.1245/s10434-017-6292-6.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 陥凹型早期大腸癌の遺伝子学的特徴 (2018)
  • 著者名/発表者名: 江口英利、北川彰洋、倉光正太郎、清水大、藤井昌志、野田美和、吉川幸宏、胡慶江、鶴田祐介、黒田陽介、増田隆明、伊藤修平、三森功士
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 新規癌遺伝子oxysterol binding protein like 3(OSBPL3)はR-Ras/Akt活性化を介して胃癌の増殖を促進する (2018)
  • 著者名/発表者名: 胡慶江、増田隆明、北川彰洋、倉光正太郎、清水大、吉川幸宏、野田美和、鶴田祐介、黒田陽介、伊藤修平、江口英利、前原喜彦、三森功士
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 胃癌患者の術前末梢血、骨髄血における癌関連遺伝子、免疫関連遺伝子発現の臨床的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤修平、深川剛生、佐藤哲也、北川彰洋、藤井昌志、倉光正太郎、清水大、野田美和、吉川幸宏、胡慶江、鶴田祐介、黒田陽介、増田隆明、江口英利、笹子三津留、三森功士
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Autitumor effects of the antiparasitic agent ivermectin via inhibition of yes-associated protein 1 expression in gastric cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: S Kuramitsu, S Nambara, Q Hu, Y Kuroda, T Masuda, S Ito, H Eguchi, Y Maehara, K Mimori.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 陥凹型早期大腸癌における網羅的遺伝子解析の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 江口英利、清水大、倉光正太郎、吉川幸宏、胡慶江、鶴田祐介、黒田陽介、増田隆明、伊藤修平、三森功士
  • 学会等名: 第73回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] Immune related genes expression in peripheral blood in patients with gastric cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Ito,Takeo Fukagawa, Dai Shimizu, Qingjian Hu, Yousuke Kuroda, Takaaki Masuda, Hidetoshi Eguchi, Hitoshi Katai, Mitsuru Sasako, Koshi Mimori
  • 学会等名: 第73回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 大腸癌におけるoxysterol binding protein like 3(OSBPL3)の臨床的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 江口英利、胡慶江、増田隆明、清水大、藤井昌志、野田美和、神山勇太、吉川幸宏、脇山浩明、佐藤晋彰、鶴田祐介、黒田陽介、三森功士
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] 胃癌における血中pre-miR-488の予後予測因子としての有用性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鶴田祐介、増田隆明、野田美和、倉光正太郎、脇山浩明、清水大、吉川幸宏、大津甫、黒田陽介、江口英利、夏越祥次、三森功士
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] 抗寄生虫薬イベルメクチンのYAP1阻害を介した胃癌における抗腫瘍効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大津甫、南原翔、増田隆明、鶴田祐介、倉光正太郎、野田美和、脇山浩明、吉川幸宏、佐藤晋彰、黒田陽介、江口英利、三森功士
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] 腹膜播種関連遺伝子としてのSpondin2の同定とその臨床的・生物学的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 倉光正太郎、増田隆明、胡慶江、鶴田祐介、大津甫、黒田陽介、江口英利、三森功士
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] 胃癌切除標本のPD-1、PD-L1、CD8遺伝子発現に着目した予後予測マーカーの同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤修平、増田隆明、野田美和、清水大、脇山浩明、吉川幸宏、胡慶江、佐藤晋彰、齋藤衆子、鶴田祐介、黒田陽介、江口英利、三森功士
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
  • 国際学会