| 研究課題/領域番号 |
16K07187
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| 研究機関 | 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所) |
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研究代表者 |
佐藤 郁郎 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), ティッシュバンクセンター, 部長 (50225918)
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| 研究分担者 |
田沼 延公 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 主任研究員 (40333645)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | Pkm1 / Pkm2 / Pkm / 代謝 / 抗がん剤 / 細胞老化 |
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| 研究実績の概要 |
化学・放射線療法は、腫瘍細胞に細胞死や細胞老化を誘導する。このうち、老化細胞は長く生き残り、種々のかたちで治療抵抗性や再発に寄与する点が問題である。本課題では、そのような老化細胞の代謝・関連形質を標的することで、治療誘導性の老化細胞を効率的に除去する治療法の開発を目標に、各種とりくみを行った。
これまでの解析で、抗がん剤処理によって細胞老化を誘導する系にて、解糖系酵素PkmのスプライシングアイソフォームがPkm2型からPkm1型へとシフトすることを見出だしている。そこで、このスプライシング変化が、グルコースやグルタミンの代謝に如何に影響するかを、安定同位体を用いたトレーサー解析を行なって、詳細に検討した。Pkm1発現型の細胞は、Pkm2発現型と比べて、グルコースの異化反応が亢進していること、逆に、グルタミン代謝が減弱していることが明らかになった。他のさまざまな解析からグルコース由来炭素がNAD合成へと動員されていることをうかがわせる結果が得られているが、今回のトレーサー解析では、その証拠は得られず、実験条件等のみなおしが必要と思われた。
細胞老化は不可逆的な増殖停止状態と定義されるが、腫瘍細胞の場合、老化状態から逸脱し、再び増殖をはじめることも想定されている。このような腫瘍細胞の老化経験が、さらなる悪性化をもたらしている可能性を検討するため、シスプラチンで細胞を処理したのち、長期培養で再増殖をはじめた細胞を単離した。今後、遺伝子発現解析や造腫瘍能などを、親株と比較する予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
手術サンプルの遺伝子発現解析を完了させることができなかったが、NAD阻害化合物を用いた治療のPOC取得が当初計画を上回って順調に推移した点、老化克服細胞を取得できた点などを総合し、ほぼ予定通りとの評価とする。
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| 今後の研究の推進方策 |
H29年度に引き続き、マウス移植モデルでの解析を中心に、NAD阻害剤の治療効果について検討をすすめる。臨床サンプルを用いて、NAD合成関連遺伝子の発現解析を行なう。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
・消耗品費が当初想定よりも僅かに少なくすんだため
・次年度の消耗品費に上積みし、より迅速な計画進捗をねらう。
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