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化学・放射線療法は、腫瘍細胞に、細胞死や細胞老化を誘導する。このうち、老化細胞は長く生き残り、種々のかたちで治療抵抗性や再発に寄与する点が問題である。本課題では、そのような老化細胞の代謝・関連形質を標的することで、治療誘導性の老化細胞を効率的に除去する治療法の開発を目標に、各種とりくみを行った。
前年度に引き続き、細胞老化に伴うPKM1発現誘導が代謝に及ぼす影響を解析した。実験条件の改良等により、PKM1によって、グルコース由来炭素のペントースリン酸経路への流入が上昇することを明らかにできた。また、少なくともPKM1発現細胞において、グルコース由来炭素がNADに変換されていることが確認できた。一連の結果から、PKM1によって解糖系・ペントースリン酸経路が亢進し、その結果生じたPRPPがNAD合成へと動員されていることが示唆される。
前年度において取得した、細胞老化を経験したのちそれを克服した細胞株の解析を行った。通常の培養条件では、親株との比較において、増殖速度に大きな違いはみとめられなかった。また、マウスへの移植実験でも、通常の移植条件では、有意な差異はみとめられなかった。今後、段階希釈移植実験等でも検証していきたい。
一方、いくつかの細胞株を用いたモデルにおいて、化学療法とNAD合成阻害の併用が、著しい相乗効果を示すことを、動物実験にて確認することができた。同時に、上記治療に抵抗性を示す腫瘍/株も存在することが分かり、現在、そのメカニズムを探っている。
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