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これまでに申請者は、高脂肪食を摂取しても肥満を呈さない肥満抵抗性ラットの解析から、本来、消化管に存在し水・電解質代謝に機能する生理活性ペプチド;グアニリン(Gn)と、その受容体であるグアニリル酸シクラーゼC(GC-C)が内臓脂肪組織内マクロファージに高発現していることを見出した。さらに、Gn/GC-C をマクロファージ特異的に発現させたダブルトランスジェニック(dTg)ラットを作製し、同Tg ラットも肥満抵抗性であることを明らかにしてきた。本研究では、Gn/GC-C発現マクロファージの炎症抑制機序を解析した。高脂肪食摂取した野生型(WT)ラットでは、腸間膜脂肪組織のマクロファージにおいて、炎症性サイトカインの発現が普通食を摂取したWTラットに比べ有意に増加したが、Gn/GC-Cを発現するTgラットのマクロファージでは、炎症性サイトカインの発現は普通食を摂取したTgラットと同程度であり、炎症性サイトカイン発現の増加は認められなかった。また、Tgラットでは高脂肪食摂取によりPKG(Protein kinase G)/VSAP(Vasodilator-stimulated phosphoprotein)経路の亢進が認められ、高脂肪食を摂取しても脂肪組織へのマクロファージの浸潤が抑制されていた。これらのことから、マクロファージのGn/GC-Cは、cGMP/PKG/VASP経路を介して炎症性サイトカインの発現を抑制し、高脂肪食による慢性炎症や肥満を抑制している可能性が明らかとなった。
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