| 研究実績の概要 |
SCFは、基質認識サブユニットF-boxタンパク質を入れ替えることで様々な基質に対応する複合体型ユビキチンリガーゼである。代表者は3種類のF-boxタンパク質FBXO2, FBXO6, FBXO27がN結合型糖鎖を認識することを見出し、その糖鎖認識機構について明らかにしてきた。N結合型糖鎖は小胞体やゴルジ体などオルガネラ内腔や細胞外に存在する糖タンパク質に付加しているのに対し、これら糖鎖認識F-boxは細胞質に存在するため、小胞体で正常な構造をとれなかった糖タンパク質が細胞質に逆行輸送され、ユビキチン化され分解される小胞体関連分解に関与するのではないかと考えてきた。本研究課題において、オルガネラダメージの局面でFBXO27が機能し、オルガネラの除去に関与することを新たに見出した。
FBXO27はN-ミリストイル化により平常時は細胞内のオルガネラ膜上に局在している。しかし、薬剤処理によりリソソームやエンドソームなどに損傷を与えた場合、オルガネラ内の糖タンパク質糖鎖の漏れを素早く感知し非常に短時間に損傷オルガネラに集積する。特にリソソームが損傷を受けた際にはFBXO27によりLAMP2が高度にユビキチン化を受けることを見出した。これまで、損傷リソソームの表層にあるユビキチン鎖が目印となりオートファジーが引き起こされ損傷リソソームが除去されるリソファジーと呼ばれる生体防御機構が報告されていたが、どのようにリソソームの異常が認識されるのかその機構は不明であったが、FBXO27による糖鎖認識がひとつの機構であることを明らかとした。
また、FBXO6は高マンノース型糖鎖を認識することから小胞体関連分解に関わるものと考えてきたが、その詳細は不明であった。代表者は、その特異的ユビキチン化基質に関して同定し、細胞内における機能解析を行った。
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