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2017 年度 実施状況報告書

アミロイドペプチドの凝集阻害ならびに検出を目的としたクルクミン誘導体の創製

研究課題

研究課題/領域番号 16K07709
研究機関山形大学

研究代表者

今野 博行  山形大学, 大学院理工学研究科, 准教授 (50325247)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワードアミロイドβ / 凝集阻害 / クルクミン / 構造活性相関 / 水溶性 / 蛍光プローブ / フラン誘導体 / アルドール縮合
研究実績の概要

研究計画に従い、水溶性クルクミン創製に向けた構造活性相関研究を行った。昨年の知見からフェノール性水酸基の配置についてはある程度の最適化が終わっていたため、今回はスペーサー部分について検討を加えた。すなわち過去に例のないC6スペーサーの分子設計とその合成を行った。
合成法として2,3-ブタジオンとベンズアルデヒド誘導体のアルドール縮合を試みた所、望む化合物を得ることができたものの、低収率であった。そこで、2,3-ブタジオンの一方のケトンをジメチルケタールとして保護したブタノン誘導体を作成し、それを用いてアルドール縮合を行った。その結果、中程度の収率を与えることがわかった。また、本反応はフェノール性水酸基を保護した時のみ、反応が円滑に進行することもわかった。この方法を用いて8種のC6クルクミン誘導体を合成した。また、脱保護時に酸性条件に付すと分子内環化反応が進行し、フラン誘導体が一挙に構築されることも合わせて見出した。
このようにして得られた化合物を持ちいて、アミロイドβ凝集阻害実験を行ったところ、我々が過去に見出していたC7あるいはC5タイプ水溶性クルクミンと比較して、その阻害能は中程度であった。これは分子中間部に位置する1,2-ジケトンが反発し、分子全体の平面性が崩れたことに起因するものと結論づけた。一方で、フラン誘導体に強力な凝集阻害効果を見出すことができた。この結果は、過去の報告のあった誘導体に類似する結果であり、再現性の面も証明された形になった。
最後にメチルクルクミンを用いたアミロイドβ凝集体の検出実験を行った。蛍光顕微鏡観察において、60 nMという高感度な検出能を有することがわかり、あらためてクルクミン誘導体のアミロイドβへの高い親和性が証明された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究実績で述べたように水溶性クルクミンの創製において過去に例を見ないC6スペーサーを有するクルクミン誘導体の設計と合成を行った。アミロイドβ凝集阻害能は低かったものの、構造活性相関の1つとして重要な知見を得ることができた。一方で、アミロイドβ凝集体検出実験では予想以上の感度を有していることが明らかとなり、実用化に向けて今後の展開が期待される。現在の状況としてほぼ計画通り進行しているので、最終年度に向けて弾みがついたと考えている。

今後の研究の推進方策

本年度の結果を元に、さらにリンカー部の構造活性相関を行う。クルクミン誘導体とアミロイドβとの結合実験を行っているものの成果が上がっていないため、方法を精査し条件検討を行う。すでにシュミレーションによって予想結合部位はわかっているため、実験で実証する予定である。また、蛍光検出実験では様々な蛋白質に対しても行うことで物質選択性についてさらに情報の収集に努める。実用化を試薬に入れた取り組みも行いたい。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2017 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 2件、 招待講演 2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Fmoc-OPhth, the reagent of Fmoc protection2017

    • 著者名/発表者名
      Yoshino Ryo、Tokairin Yoshinori、Kikuchi Mari、Konno Hiroyuki
    • 雑誌名

      Tetrahedron Lett.

      巻: 58 ページ: 1600~1603

    • DOI

      10.1016/j.tetlet.2017.03.021

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Preparation of (2 R , 3 R , 4 R )-3-hydroxy-2,4,6-trimethylheptanoic acid via enzymatic desymmertization2017

    • 著者名/発表者名
      Tokairin Yoshinori、Konno Hiroyuki
    • 雑誌名

      Tetrahedron

      巻: 73 ページ: 39~45

    • DOI

      10.1016/j.tet.2016.11.050

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis of fully protected (2 R ,3 R ,4 S )-4-amino-7-guanidino-2,3-dihydroxy heptanoic acid2017

    • 著者名/発表者名
      Yoshino Ryo、Tokairin Yoshinori、Konno Hiroyuki
    • 雑誌名

      Tetrahedron Lett.

      巻: 58 ページ: 1604~1606

    • DOI

      10.1016/j.tetlet.2017.03.025

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis and evaluation of phenylisoserine derivatives for the SARS-CoV 3CL protease inhibitor2017

    • 著者名/発表者名
      Konno Hiroyuki、Onuma Takumi、Nitanai Ikumi、Wakabayashi Masaki、Yano Shigekazu、Teruya Kenta、Akaji Kenichi
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem. Lett.

      巻: 27 ページ: 2746~2751

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2017.04.056

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis of a secretoglobin 3A2 type C (98?139) fragment by Dawson’s native chemical ligation2017

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi Mariko、Kurotani Reiko、Konno Hiroyuki
    • 雑誌名

      Tetrahedron Lett.

      巻: 58 ページ: 4145~4148

    • DOI

      10.1016/j.tetlet.2017.09.058

    • 査読あり
  • [学会発表] Aβ凝集体特異的に結合し機能を発揮するクルクミン誘導体の開発2017

    • 著者名/発表者名
      佐藤多記, 二階堂由莉, 穂積真由美, 照屋健太, 今野博行
    • 学会等名
      認知症を知る若手研究者の集まり
  • [学会発表] Development of curcumin analogues: detection of Aβ fibrils and its aggregation inhibition2017

    • 著者名/発表者名
      佐藤多記, 穂積真由美, 今野博行
    • 学会等名
      第54回ペプチド討論会
  • [学会発表] Total synthesis of callipeltin B, Peptydyl Marine Natural Product2017

    • 著者名/発表者名
      Hiroyuki Konno
    • 学会等名
      Invited Lecture of Dalian University
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Synthetic study of cyclic depsi-peptide isolated from marine sponge2017

    • 著者名/発表者名
      Hiroyuki Konno
    • 学会等名
      Invited Lecture of Joint Symposium of Tohoku University & Dalian University
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 新しいFmoc化剤Fmoc-OPhthの開発2017

    • 著者名/発表者名
      今野博行, 吉野諒, 東海林由憲
    • 学会等名
      日本農芸化学会東北支部会
  • [備考] Konno Group at Yamagata University

    • URL

      http://bioorg.yz.yamagata-u.ac.jp

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公開日: 2018-12-17  

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