| 研究課題/領域番号 |
16K07720
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| 研究機関 | 県立広島大学 |
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研究代表者 |
野下 俊朗 県立広島大学, 生命環境学部, 教授 (50285574)
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| 研究分担者 |
田井 章博 県立広島大学, 生命環境学部, 教授 (70284081)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | Ullmannエーテル合成 / PTP 1B阻害活性物質の合成 / 構造訂正 |
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| 研究実績の概要 |
まずLiらによって単離・構造決定の報告がなされているエゾウコギ由来PTP 1B阻害活性物質3-[3’-methoxy-4′-(4″-formyl- 2″,6″-dimethoxy-phenoxy)-phenyl]-propenalの全合成を行いその構造を合成化学的に確認することにした。当初の計画に従いフェノールと臭化アリールのUllmannエーテル合成によってジアリールエーテル骨格を構築後、数段階で目的化合物の合成を完了した。得られた化合物（para-para型）のスペクトルデータはLiらによって報告されているデータと一致しないことから提出構造に誤りがあることが強く示唆された。そこで、提出構造の構造異性体である3-[4’-methoxy-3′-(4″-formyl- 2″,6″-dimethoxy-phenoxy)-phenyl]-propenalが真の天然物であると想定し、そのモデルとなる化合物(para-meta型)を合成したところ、得られた化合物のスペクトルデータは天然物として報告されているデータと良い一致を示した。以上の結果よりエゾウコギ由来PTP 1B阻害活性物質として提出された構造は誤りであり、真の構造はpara-mata型であると明らかにすることができた。このことはジアリールエーテル型PTP 1B阻害剤の作出および構造活性相関の解明を目標とする本研究において重要な成果である。またこの過程で、para-para型・para-meta型の構造類縁体を20種以上作出することができた。また本研究を実施していく過程でより効率的なジアリールエーテル骨格の構築法を確立できた。
以上、構造と活性の相関を解明する本研究を推進していく上で必要な準備は順調に整いつつある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
まず、Liらによって単離・構造決定の報告がなされているエゾウコギ由来PTP 1B阻害活性物質3-[3’-methoxy-4′-(4″-formyl- 2″,6″-dimethoxy-phenoxy)-phenyl]-propenalの全合成を行いその構造を合成化学的に確認することを目標とした。本目標に従って上記の化合物の合成を完了し、各種機器分析データをLiらの提出しているデータと比較したところ両者は一致しないことが判明した。そこで、構造異性体である3-[4’-methoxy-3′-(4″-formyl- 2″,6″-dimethoxy-phenoxy)-phenyl]-propenalが真の天然物であると想定し、そのモデルとなる化合物(para-meta型)を合成したところ、得られた化合物のスペクトルデータは天然物として報告されているデータと良い一致を示した。以上のことから、Liらの提出構造は誤りであり、真の構造はpara-meta型であると構造の訂正を行うことができ、平成28年度における第一目標は達成できた。ただし、現在までのところモデル化合物の合成にとどまっており、真のPTP1B阻害活性物質の全合成まで至っていないため、早急に合成を完了する必要がある。
平成28年度中に少なくとも数十の類縁化合物の調製を行うことを目標に研究を実施したが、現在までに20種以上の構造類縁体を作出した。合成の鍵反応であるUllmannエーテル合成の効率化を検討し、従来よりも短時間で目的としたジアリールエーテル化合物を得る条件も確立できたことから当初の目標は達成された。なお、活性試験の実施には至っていないが、アッセイ系は確立済みである。
以上のことから、28年度の研究は、概ね順調に進展していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
早急に3-[4’-methoxy-3′-(4″-formyl- 2″,6″-dimethoxy-phenoxy)-phenyl]-propenalの全合成を完了すると同時により多様な構造類縁体を合成する。その後、合成した構造類縁体を用いた生理活性試験を実施する。平成29年度は、PTP1B阻害活性ならびに神経突起伸長促進作用を検討する。活性試験の結果、構造と活性との相関がある程度予想可能であれば、より高い活性が期待される化合物をデザインし合成する。得られた化合物をもちいて生物活性の検討を繰り返しより効果的なPTP 1B阻害活性物質を見いだすと同時に、PTP 1B阻害活性と神経突起伸長促進作用との相関関係を明らかにする。候補化合物のデザインに際しては、モレキュラーモデリングの最高峰デバイスであるカナダCCG社のMOEおよびアメリカaccelrys社のDiscovery Studioを使用し、バイオインフォマティックスを駆使した構造の解析を行うことも検討する。
神経突起伸長促進作用に関してはジアリールエーテル類が作用する場の検討はこれまでになされていない。そこで末端のアルデヒド部あるいはベンゼン環部を改変しダンシル基などの蛍光性置換基を導入した類縁体も合成し活性を検討する。この誘導体が神経突起伸長促進作用を有している場合、この化合物を用いて神経突起伸長に関与する部位あるいはタンパクを見いだすとともに作用機序の解明を図る。
PTP 1Bに対して顕著な阻害活性を示した候補化合物の作出に成功した場合、２型糖尿病モデルマウスを用いたin vivo での活性試験を実施する予定である。マウスを用いた動物実験では動物実験で一般的な摂餌量や体重、血糖値や脂質パラメーターなどを指標とし候補化合物の２型糖尿病への有効性を検討する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
次年度使用額が生じた理由は以下の通りであり、備品・消耗品の購入に関しては概ね計画通り支出されている。
・28年度は英文校閲を依頼しなかったため支出を予定していた英文校閲費が次年度使用額に計上されている。
・近隣県で開催された学会でのみ発表を行なったため旅費の支出が想定額を下回った。
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| 次年度使用額の使用計画 |
・研究成果がまとまり次第、論文を投稿するため英文校閲費は予定どおり使用する。
・生理活性試験を実施するにあたり、初期の想定より酵素の価格が上昇しているため、これに”次年度使用額”を充当する。
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