| 研究課題/領域番号 |
16K08156
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
長友 優典 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (70634161)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 全合成 / アシルテルリド / ラジカル付加反応 / ポリオキシン / フルオロポリオキシン / 抗真菌活性 / 抗グラム陽性菌活性 / 高酸化度核酸系天然物 |
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| 研究実績の概要 |
【背景】本研究課題は、ポリオキシン類およびヒキジマイシンに代表されるヌクレオシドを母核構造として含む核酸系天然物の収束的合成戦略の確立を目指している。本年度はポリヒドロキシ構造を有する、ポリオキシン類の収束的合成戦略の確立を目指した。
ヒドロキシ基は、水素結合ドナーおよびアクセプターの双方の役割を担うため、ポリヒドロキシ化された炭素鎖は、タンパク質や核酸などの生体高分子との多点相互作用を可能とする。それゆえ、重要な生物活性を示す多数の天然二次代謝産物には、高度にヒドロキシ化された非分岐炭素鎖が部分構造として多く見られる。とりわけ、高酸化度核酸系天然物であるポリオキシン類はS. cacaoiから単離された抗真菌物質であり、植物病原糸状菌の細胞壁構成成分であるキチンの合成を阻害する農薬として実用化されている。その為、効率的な全合成法の開発は創薬上極めて重要である。
【方法・結果】化学的に安定な炭素ラジカル供与体として、α-アルコキシアシルテルリドを設定し、脱一酸化炭素を伴うキラルオキシムへの立体選択的ラジカル付加反応によって、C(sp3)-C(sp3)結合形成を実現した。その結果、4種のポリオキシン類(ポリオキシンJ/Lおよびそのフッ素化誘導体)を、同一合成戦略によって統一的かつ収束的に11工程で全合成した。
また、生物活性評価を行った結果、フルオロポリオキシンLが抗真菌活性に加えて、薬剤耐性菌を含めた抗グラム陽性菌活性を有することを明らかにした。
【結論】糖誘導体のオキシムへのラジカル付加戦略によって、高酸化度核酸系天然物の効率的な構築法を開発した。本成果により、高度に酸素官能基化された構造を収束的に合成する本法の実用性を実証した。本成果は独国化学会誌Angewandte Chemie International Editionに報告した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
3種のラジカル的分子間C-C結合形成を鍵とする核酸系天然物の収束的合成戦略の開発という本研究課題に着手して2年で、当初予定していた3種のラジカル付加反応(C=C、C=N、C=Oへの付加)の中のC=Nへの付加により、標的分子として掲げたポリオキシン類の全合成をわずか11工程で達成できたため。さらに、最も確立困難だと予想していたC=Oへの付加戦略を実現するに十分な知見を得たため（未発表、未掲載）。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成30年度は引き続き、ラジカル種のC=Oへの付加戦略の確立を目指すとともに、当初の計画通り、ヒキジマイシンの収束的かつ網羅的全合成を目指す。
ヒキジマイシンはS. longissimusから単離されたシトシンを有する核酸系抗生物質である。稀有な特徴として、長鎖複合アミノ糖質(ヒコサミン)構造が挙げられる。強力な駆虫剤であり、ペプチド結合形成反応の阻害活性が報告されている。その為、効率的な全合成法の開発は創薬上極めて重要である。そこで、シトシンを有するα-アルコキシアシルテルリドとD-マンノース保護体を用いてC5-C6結合を形成する様にラジカル種のC=Oへの付加戦略を用いて連結する。生じたヒドロキシ基をカノサミン構造でグリコシル化しヒキジマイシンを全合成する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
次年度使用額が生じた理由：入手予定の有機合成試薬などの購入計画を変更した。
これらの金額と次年度以降に請求する研究費を合わせた使用計画：有機合成試薬類の購入費に充てる。
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