| 研究課題/領域番号 |
16K08175
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
菅原 章公 東北大学, 薬学研究科, 助教 (50581683)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | ルミナミシン / マクロライド / 酸素架橋シスデカリン / １０員環ラクトン / 抗嫌気性菌活性 / 三置換オレフィン / 全合成 / ネオペンチル |
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| 研究実績の概要 |
ルミナミシン (1)は、Streptomyces sp. OMR-59株の培養液から抗嫌気性菌活性を示す新規天然物として見出された。1は（A）14員環ラクトン内の無水マレイン酸と共役したエノールエーテル（合成完了）、（B）6-6-6三環性酸素結束シスデカリン骨格（合成完了）、（C）これら二つのユニットを結ぶ高歪み10員環ラクトン（合成未完了）、の極めてユニークな構造を有している。1の標的細菌であるClostridium difficileは、偽膜性大腸炎の原因菌である。現在その治療薬はあるものの、耐性菌の出現などの問題から新たな抗嫌気性菌薬の開発が期待されている。このような背景のもと、研究代表者は、高歪み10員環ラクトン構築を鍵とした1の全合成、誘導体合成を通じ、構造活性相関の解明と嫌気性菌に対して高活性な化合物の創製を目指し研究に着手した。
研究代表者は、平成２８年度には、三環性酸素結束シスデカリン骨格を含む三置換オレフィン10員環ラクトンの構築を目指した。アルデヒド基を有する三環性酸素結束シスデカリン骨格に対して、まず分子間での三置換オレフィンの構築を試みた。すなわち、Juliaカップリング、アルキルリチウムを用いた求核攻撃をアルデヒド基を有する三環性酸素結束シスデカリン骨格に対して試みたが、所望の反応は進行しなかった。これは、高い立体障害の影響で、ネオペンチル位に存在するアルデヒドに求核剤が近づけなかったためと考察した。そこで、アルデヒド基の活性化を期待し、酸性条件下、ジアゾを用いたロスカンプ反応を試みたところ、分子間のカップリング反応が進行し、所望のケトン体が得られた。現在、このケトン体を三置換オレフィンへ導くと共に１０員環ラクトンへの変換を検討している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
現在までに、研究代表者は、ルミナミシンの部分構造である三環性酸素結束シスデカリン骨格と14員環ラクトン内の無水マレイン酸と共役したエノールエーテル骨格の構築を完了した。そこで、ルミナミシンの全合成に向けて、平成２８年度では三環性酸素結束シスデカリン骨格を含む三置換オレフィン10員環ラクトンの構築法を種々検討した。しかしながら、予想以上に酸素架橋シスデカリンを含む10員環ラクトンの構築が難しく、現在までにその構築が達成できていない。そのため、上記の進捗状況であると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
研究代表者は、研究計画に記載したように、引き続き３置換オレフィン含有高歪み10員環ラクトンの構築法を種々検討していく。さらに、10員環構築後、1の上部である14員環ラクトン内の無水マレイン酸と共役したエノールエーテル骨格を構築し、天然物1の合成経路確立を行う。
一方で、1の活性がシスデカリン部分の類似天然物の活性とは全く異なる活性を示すことに対して、その機構の解明を目指すために、各フラグメントの抗嫌気性菌活性の評価を行い、構造活性相関を解明していく。
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