トランスサイレチンの単量体補足を基盤とする革新的抗アミロイドーシス薬の開発

2018 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08193
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 横山 武司 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 助教 (50524162)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: トランスサイレチン / アミロイドーシス / ATTR-FAP / ジアセレイン

研究成果の概要

トランスサイレチンの単量体に結合することでアミロイド線維形成を阻害する、全く新しい作用機序をもつトランスサイレチン(TTR)アミロイドーシス阻害薬の開発を行った。コンピューターによるスクリーニングや化合物ライブラリを探索することにより、抗炎症薬であるジアセレインが候補化合物であることが明らかになった。物理化学的な実験から、ジアセレインは、既存の阻害剤と同様に四量体に結合して立体構造を安定化する一方で、単量体・および二量体を安定化することでアミロイド線維形成を阻害していることを明らかにした。

自由記述の分野

医薬品化学

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在、国内で承認されているATTR-FAPの治療は肝移植またはTTRを安定化するビンダケルに依存している。治療の選択肢を広げるために、新しい作用機序のアミロイド線維形成阻害剤の創製が望まれる。本研究ではジアセレインが強い線維阻害作用を示すことを発見し、ビンダケルとは異なる作用機序であることが示唆された。ジアセレインは新規のアミロイド線維形成阻害剤、あるいはその鋳型化合物となりうる。