タウタンパク質変異アルツハイマー病モデルマウスの認知能力の精査

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08215
• 研究機関: 徳島文理大学
• 研究代表者: 桐野 豊 徳島文理大学, 薬学部, 教授 (10012668)
• 研究分担者: 窪田 剛志 徳島文理大学, 薬学部, 助教 (90412402) ; 岸本 泰司 徳島文理大学, 薬学部, 教授 (90441592)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: アルツハイマー病 / 学習・記憶 / 神経原線維変化 / タウタンパク質

研究実績の概要

本研究は、出生後に発現調節が可能な変異タウ蛋白質遺伝子導入マウスを対象として、学習・記憶能力を行動神経科学的に詳細に調べるものである。その目的は、変異タウタンパク質による神経原線維変化（NFT）形成の時期とアルツハイマー病(AD)関連認知障害の特徴である学習・記憶障害の出現時期を明らかにし、NFT形成 がAD の進行のマーカーたり得るのかを明らかにすることを目的としている。

平成28年度の実績は以下の通りである。
1. The Jackson Laboratoryより雌性Tg(tetO-MAPT*P301L)ならびに雄性Tg(Camk2a-tTA)マウスを購入し、交配することで、Tg(Camk2a-tTA)・Tg(tetO-MAPT*P301L)ダブルトランスジェニックマウス(rTg4510マウス)を作成した。
2. 学習障害発生時期を特定すべく、4か月齢のrTg4510マウスに2か月間ドキシサイクリンを投与することで変異タウ蛋白質遺伝子の発現を一時的に抑制したマウスを用い、モリス水迷路試験および新奇物体探索試験を行った。野生型マウスについても同様に2か月間ドキシサイクリンを投与し、実験を行った。その結果、海馬依存性学習である空間記憶、ならびに、海馬および前頭前皮質依存性学習である物体認識記憶において、野生型マウスでは強固な記憶形成が認められたが、rTg4510マウスでは学習した個体と学習しなかった個体の両方が認められた。このことより変異タウの過剰発現により記憶障害が現れる境界域は4か月齢前後であることが特定された。この結果は、ADのマーカーを評価する上で重要であると考えられる。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

The Jackson Laboratoryからマウスを輸入する際、手続きや受け入れの準備に時間を要し、繁殖を開始する時期が遅れてしまったため、年度内に適齢のrTg4510マウスを用意することができず、瞬目反射条件付け実験およびNFT形成に関する生化学実験を行うことができなかった。しかしながら、必要な装置や試薬は準備が整っており、rTg4510マウスの繁殖状況も良好であるため、進捗の遅れは回復可能である。

今後の研究の推進方策

rTg4510 マウスを用いた予備実験（モリス水迷路試験および新奇物体探索試験）を行った結果、当初の計画通り、2、4、6、12か月齢のrTg4510マウスを対象に、学習・記憶試験を実施することにより、目的を達成できると考えている。

次年度使用額が生じた理由

学会発表のための旅費を別予算でまかなったので、旅費の支出が無かったことが主たる原因である。

次年度使用額の使用計画

翌年度に繰り越し、研究成果の発表のための旅費に充当する。

研究成果

• [国際共同研究] University of British Columbia(Canada)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: University of British Columbia
• [雑誌論文] Altered Cortical Dynamics and Cognitive Function upon Haploinsufficiency of the Autism-Linked Excitatory Synaptic Suppressor MDGA2. (2016)
  • 著者名/発表者名: Steven A. Connor*, Ina Ammendrup-Johnsen*, Allen W. Chan*, Yasushi Kishimoto*, Chiaki Murayama, Naokazu Kurihara, Atsushi Tada, Yuan Ge, Hong Lu, Ryan Yan, Jeffrey M. LeDue, Hirotaka Matsumoto, Hiroshi Kiyonari, Yutaka Kirino,... Tohru Yamamoto, Ann Marie Craig.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 91 ページ: 1052-2068
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Traumatic brain injury accelerates amyloid-β deposition and impairs spatial learning in the triple-transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hajime Shishido*, Yasushi Kishimoto*, Nobuyuki Kawai, Yasunori Toyota, Masaki Ueno, Takashi Kubota, Yutaka Kirino, Takashi Tamiya.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 629 ページ: 62-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ameliorative effect of membrane-associated estrogen receptor G protein coupled receptor 30 activation on object recognition memory in mouse models of Alzheimer’s disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kubota, Hiroshi Matsumoto, Yutaka Kirino.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Science 巻: 131 ページ: 219-222
  • 査読あり
• [学会発表] 記憶・忘却・社会性の分子機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岸本泰司
  • 学会等名: 第９回バイオナノシステムズ研究会
  • 発表場所: 香川県さぬき市
  • 年月日: 2017-01-10 – 2017-01-17
  • 招待講演
• [学会発表] うどん県で健やかに暮らそう ～健康寿命を延ばす～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 岸本泰司
  • 学会等名: 第8回3大学学術交流会
  • 発表場所: 香川県さぬき市
  • 年月日: 2016-12-10 – 2016-12-10
  • 招待講演
• [学会発表] Haploinsufficiency of the neuronal surface protein MDGA2 enhances excitatory synapse development, alters cortical circuit dynamics and yields behavioral phenotypes consistent with autism in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: 12
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2016
  • 発表場所: San Diego, California, USA
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Altered social and cognitive functions upon haploinsufficiency of the excitatory synaptic suppressor MDGA2 in a mouse model of autism (2016)
  • 著者名/発表者名: 岸本泰司、栗原直和、村山千明、多田篤史、桐野豊、山本融
  • 学会等名: 日本生物物理学会中国四国支部大会
  • 発表場所: 高松市
  • 年月日: 2016-05-28 – 2016-05-29