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2018 年度 実績報告書

乳癌悪性化におけるクロマチン制御因子FoxA1の機能解析

研究課題

研究課題/領域番号 16K08227
研究機関千葉大学

研究代表者

山口 憲孝  千葉大学, 大学院薬学研究院, 准教授 (80399469)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワードシグナル伝達
研究実績の概要

FoxA1はクロマチンリモデリングの制御を介して遺伝子発現を調節するクロマチン制御因子である。FoxA1は乳癌細胞において高発現し、細胞の増殖や生存を促進する遺伝子の発現を誘導して乳癌細胞の増殖・生存に寄与することが知られている。しかし、悪性化した乳癌細胞ではFoxA1の発現が消失しており、FoxA1に依存しない分子機構により癌細胞の増殖や生存が維持されていることも明らかとなっている。そこで我々は、FoxA1の発現が消失することが乳癌細胞の悪性化に寄与するのかどうかを解析した。その結果、FoxA1は炎症性サイトカインInterleukin-6(IL-6)の発現を抑制しており、FoxA1の発現抑制によりIL-6の発現が誘導され、乳癌細胞が薬剤抵抗性や癌幹細胞様形質を獲得することが明らかとなった。このことから、FoxA1は乳癌細胞の増殖や生存を促進する一方で、IL-6の発現を抑制することによって乳癌細胞が薬剤抵抗性や癌幹細胞様形質を獲得することを阻害する機能をもつことが明らかとなった。これまでの解析から、FoxA1は乳癌細胞の増殖や生存を促進する分子として知られていたためFoxA1の機能を阻害することが乳癌の治療に役立つと考えられていたが、本研究によってFoxA1の抑制がIL-6の誘導を介して乳癌の悪性化も導く可能性があることが明らかとなった。今後は、FoxA1の分子機能について詳細な解析を行い、FoxA1による細胞増殖や生存の促進機能のみを阻害する手法について開発を行う必要がある。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Forkhead box protein A1 confers resistance to transforming growth factor-β-induced apoptosis in breast cancer cells through inhibition of Smad3 nuclear translocation.2019

    • 著者名/発表者名
      Hirata K, Takakura Y, Shibazaki M, Morii M, Honda T, Oshima M, Aoyama K, Iwama A, Nakayama Y, Takano H, Yamaguchi N, Yamaguchi N
    • 雑誌名

      J Cell Biochem.

      巻: 120 ページ: 2259-2270

    • DOI

      10.1002/jcb.27551

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Desuppression of TGF-β signaling via nuclear c-Abl-mediated phosphorylation of TIF1γ/TRIM33 at Tyr-524, -610, and -1048.2019

    • 著者名/発表者名
      Yuki R, Tatewaki T, Yamaguchi N, Aoyama K, Honda T, Kubota S, Morii M, Manabe I, Kuga T, Tomonaga T, Yamaguchi N
    • 雑誌名

      Oncogene

      巻: 38 ページ: 637-655

    • DOI

      10.1038/s41388-018-0481-z

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Role for tyrosine phosphorylation of SUV39H1 histone methyltransferase in enhanced trimethylation of histone H3K9 via neuregulin-1/ErbB4 nuclear signaling.2019

    • 著者名/発表者名
      Nakajo H, Ishibashi K, Aoyama K, Kubota S, Hasegawa H, Yamaguchi N, Yamaguchi N
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun.

      巻: 511 ページ: 765-771

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2019.02.130

    • 査読あり
  • [学会発表] 上皮間葉転換と細胞内代謝リモデリングのクロストーク2019

    • 著者名/発表者名
      山口憲孝, 山口直人, 高野博之.
    • 学会等名
      第139回日本薬学会年会
    • 招待講演
  • [学会発表] 転写共役因子VGLL3による上皮間葉転換の制御機構の解析2019

    • 著者名/発表者名
      高倉勇気, 杉野歩美, 岩澤脩斗, 平田健介, 岡田和之, 竹洞裕貴, 平井直人, 堀 直人, 町田萌香, 高野博之, 山口直人, 山口憲孝.
    • 学会等名
      第139回日本薬学会年会
  • [学会発表] 乳がん細胞のTGF-beta誘導性アポトーシスへの抵抗性に寄与する転写因子の解析2019

    • 著者名/発表者名
      平田健介, 山田千愛, 安斎絵里菜, 柴崎美里, 本田拓也, 森井真理子, 高野博之, 山口直人, 山口憲孝.
    • 学会等名
      第139回日本薬学会年会
  • [学会発表] Involvement of FOXA1 in resistance to TGF-beta-induced apoptosis in estrogen receptor-positive breast cancer cells.2018

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi, N, Takakura, Y., Hirata, K., Takano, H., and Yamaguchi, N.
    • 学会等名
      The 2018 ASCB/EMBO Meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] TGF-betaにより発現誘導される転写共役因子VGLL3によるEMT制御機構の解析.2018

    • 著者名/発表者名
      山口憲孝
    • 学会等名
      第91回日本生化学会大会
    • 招待講演
  • [学会発表] ER陽性乳癌細胞におけるFOXA1によるTGF-beta誘導性細胞死の抑制機構の解析.2018

    • 著者名/発表者名
      山口憲孝, 山口直人.
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会

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公開日: 2019-12-27  

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