| 研究実績の概要 |
ウェルナー症候群 (WS) は加齢にともなう疾患を20代から加速的に発症し，およそ50歳代で死亡する常染色体劣性遺伝の早老症である。WSの原因遺伝子WRNはDNAヘリカーゼをコードし，DNA複製においてテロメア・ラギング鎖合成に重要な役割を担っている他，DNA複製・修復・組換えに機能することが報告されている。これまでの研究では主に患者由来線維芽細胞と一般的ながん細胞株が用いられきたが、これらの細胞種を用いた研究では個体レベルの病態を解明するには限界がある。
我々は，リプログラミングがWS細胞の早期老化に及ぼす影響を明らかにすること、そしてWSの病態解明ならびに新たな治療法の確立を目指して、WS患者細胞からiPS細胞を樹立し研究を進めている。WS iPS細胞は正常iPS細胞と同様に未分化性・無限分裂能を獲得し、in vitro, in vivoにおける分化多能性を示した。これらの結果は、リプログラミングがWSの特徴であるゲノム不安定性を抑制し、細胞レベルでWSの早期老化を克服して若返らせたことを示している。
また，我々はWS iPS細胞から間葉系幹細胞（WS-MSC）を分化誘導し、分裂加齢が及ぼす影響について検討した。その結果、MSCへの分化とその後の継代により、WS-MSCは正常MSCと比較して、老化関連遺伝子やSenescence-associated secretory phenotype（SASP）遺伝子の発現上昇、テロメアの短縮、および老化関連βガラクトシダーゼ（SA-β-gal）染色陽性細胞の増加、DNA損傷応答の増強、エピゲノムの変化などを示し、早期細胞老化が示唆された。本研究成果からウェルナー症候群由来ｉＰＳ細胞を用いた分化誘導により、間葉系幹細胞において疾患の病態を明らかにすることができた。本成果から、ゲノム編集等の技術を用いて、病態の根源とされる間葉系幹細胞の変異遺伝子の修復により移植治療が有効である可能性が示唆された。
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