新しいHDL機能制御タンパク質の活性発現機序の解明と創薬への応用

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08236
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 奥平 桂一郎 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学系), 准教授 (10425671)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 脂質 / リポタンパク質

研究実績の概要

高密度リポタンパク質(HDL)は血中濃度が高いほど動脈硬化性疾患のリスクが減少するとされ、その本態は、HDLが末梢組織（動脈硬化巣）に蓄積した余剰脂質（コレステロール、リン脂質）を膜トランスポーターABCA1またはABCG1を介して引き抜き（脂質搬出反応）、最後は肝臓へと運ばれ異化されるという、いわゆる「コレステロール逆転送」活性にある。人工的に作製したHDL様粒子を投与して一時的にHDL濃度上昇を促すことにより、動脈硬化病変が縮小したという臨床知見が報告されており、HDLには積極的な病態治癒効果があることが証明されている。本研究では、HDL上のアポリポタンパク質A-I (apoA-I)に結合するapoA-I binding protein (AIBP)の生理的意義の解明を目的とした。平成２８年度は、まず、大腸菌発現系で作製したリコンビナントAIBPタンパク質のapoA-I及びHDLへの結合について検討した。AIBPは、HDL、apoA-Iまたは大腸菌発現系で作製したリコンビナントapoA-I、リン脂質とのディスク型人工HDL粒子に対して、すべて同程度結合することが明らかとなった。このことは、AIBPはapoA-Iと直接結合しており、その結合はapoA-Iの二次構造に依存しない可能性が高いことを示唆している。さらに、細胞からのapoA-I及びHDL依存的な脂質搬出活性に対するAIBPの効果を検討したところ、AIBPはapoA-Iによる脂質搬出反応に対しては影響を与えなかったが、HDLによる脂質搬出反応を有意に増加させることを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

AIBPの脂質搬出反応への影響などが明らかになっており、概ね当初の予定どおり順調に進んでいると考えている。

今後の研究の推進方策

予試験的結果において、AIBPが脂質搬出反応だけでなく、炎症を顕著に抑制することが示唆された。そこで今後はマクロファージ等を用いた炎症反応に与える影響についても、メカニズムを含めて検討する予定である。

次年度使用額が生じた理由

血清一括購入のための費用を翌年度に繰り越した。

次年度使用額の使用計画

今年度の予算とあわせて、血清購入の費用にする予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Formation of stable nanodiscs by bihelical apolipoprotein A-I mimetic peptide. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kariyazono H, Nadai R, Miyajima R, Takechi-Haraya Y, Baba T, Shigenaga A, Okuhira K, Otaka A, Saito H.
  • 雑誌名: J Pept Sci. 巻: 22 ページ: 116-122
  • DOI: 10.1002/psc.2847
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a peptide-based inducer of nuclear receptors degradation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Demizu Y, Ohoka N, Nagakubo T, Yamashita H, Misawa T, Okuhira K, Naito M, Kurihara M.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett. 巻: 26 ページ: 2655-2658
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2016.04.013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Iowa Mutant Apolipoprotein A-I (ApoA-IIowa) Fibrils Target Lysosomes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kameyama H, Nakajima H, Nishitsuji K, Mikawa S, Uchimura K, Kobayashi N, Okuhira K, Saito H, Sakashita N.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 ページ: 30391
  • DOI: 10.1038/srep30391.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted degradation of proteins localized in subcellular compartments by hybrid small molecules. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okuhira K, Shoda T, Omura R, Ohoka N, Hattori T, Shibata N, Demizu Y, Sugihara R, Ichino A, Kawahara N, Itoh Y, Ishikawa M, Hashimoto Y Kurihara M, Itoh S, Saito H, Naito M.
  • 雑誌名: Mol Pharmacol. 巻: 91 ページ: 159-166
  • DOI: 10.1124/mol.116.105569.
  • 査読あり
• [学会発表] ヒトアポA-I結合タンパク質AIBPのLPS誘導性マクロファージ炎症反応抑制効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤見紀明，杉原涼，西辻和親，坂下直実，辻大輔，伊藤孝司，辻田麻紀，奥平桂一郎
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2017-03-24 – 2017-03-27
• [備考] 徳島大学 教育研究者総覧
  • URL: http://pub2.db.tokushima-u.ac.jp/ERD/person/279489/work-ja.html
• [備考] 製剤分子設計学分野ホームページ
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/ph/faculty/labo/szi/achivement.html