ＭＤＧＡファミリー分子群による興奮性/抑制性シナプス形成と社会性行動の制御

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08237
• 研究機関: 香川大学
• 研究代表者: 山本 融 香川大学, 医学部, 教授 (10251480)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 自閉スペクトラム症 / E/Iバランス / MDGA2 / ニューロリギン / MDGA1 / シナプス形成 / 社会性行動

研究実績の概要

興奮性・抑制性シナプス形成のバランス（E/Iバランス）を適切に維持することは神経回路網を正常に機能させていくために必須であり、その異常は自閉スペクトラム症（ＡＳＤ）や統合失調症などの原因ともなる。シナプス形成を正に制御する機構については多くの解析がなされ、その実態がかなりの程度明らかにされているが、E/Iバランスを適切に制御するのに必要な、シナプス形成を負に制御する機構については不明な点が多い。我々は、IgSFに属するGPIアンカー型の細胞外タンパク質であるＭＤＧＡファミリー分子群がニューロリギンファミリー分子群と相互作用してその機能を抑制することによりシナプス形成を負に制御していること、また、その欠失によりE/Iバランスが崩れ、種々の行動異常が引き起こされることを見出し、解析を進めている。今年度は興奮性シナプス形成過多によりE/Iバランスが興奮側にシフトしたMDGA2欠失マウスのＡＳＤ様行動異常について解析を進め、社会性コミュニケーション障害・固定的・反復的パターン・関心といったDSM-5の診断指針に合致する行動異常を確認し、そのＡＳＤモデルマウスとしての有用性を明らかにした。さらに、E/Iバランスを修正しうる薬剤の投与により、こうした症状の少なくとも一部が改善されうることが示唆された。また、MDGA1の欠失が脳の高次機能に及ぼす影響について解析を進めた結果、MDGA2とは逆にE/Iバランスの抑制側へのシフトと、これによる認知・行動異常がもたらされることを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究課題とこれに先立つ研究課題により得られたMDGA2についての解析結果をまとめて公表するとともに（Neuron, 91, 1052-1068)、MDGA2欠失マウスのASDモデルマウスとしての有用性を確認した。また、MDGA1欠失マウスの解剖学的・電気生理学的・行動生物学的な解析を進め、その基礎的な表現形を明らかにした。

今後の研究の推進方策

ASDモデルマウスとしての有用性が確認できたMDGA2欠失マウスを利用して行動薬理学的な解析を進めることにより、E/Iバランスを修正しうる既存薬から、そのASD様行動異常を正常化できる薬物を見出して解析を進める。また、MDGA1欠失マウスについても、その社会性行動異常をさらに精査するとともに、MDGA2マウスと同様の行動薬理学的な解析を試みる。

次年度使用額が生じた理由

機器の故障により一部実験の延引を余儀なくされたため。

次年度使用額の使用計画

延引した実験の実施のために使用する。

研究成果

• [国際共同研究] The University of British Columbia(Canada)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: The University of British Columbia
• [国際共同研究] Cincinnati Children's Hospital M.C.(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Cincinnati Children's Hospital M.C.
• [雑誌論文] Altered Cortical Dynamics and Cognitive Function upon Haploinsufficiency of the Autism-Linked Excitatory Synaptic Suppressor MDGA2. (2016)
  • 著者名/発表者名: Connor SA, Ammendrup-Johnsen I, Chan AW, Kishimoto Y, Murayama C, Kurihara N, Tada A, Ge Y, Lu H, Yan R, LeDue JM, Matsumoto H, Kiyonari H, Kirino Y, Matsuzaki F, Suzuki T, Murphy TH, Wang YT, Yamamoto T, Craig AM.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 91 ページ: 1052-1068
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2016.08.016.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] d-Allose Attenuates Overexpression of Inflammatory Cytokines after Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury in Gerbil. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinohara N, Nakamura T, Abe Y, Hifumi T, Kawakita K, Shinomiya A, Tamiya T, Tokuda M, Keep RF, Yamamoto T, Kuroda Y.
  • 雑誌名: J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 巻: 25 ページ: 2184-2188
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.01.030.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ryanodine receptors contribute to the induction of ischemic tolerance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura-Maruyama E, Miyamoto O, Okabe N, Himi N, Feng L, Narita K, Keep RF, Yamamoto T, Nakamura T.
  • 雑誌名: Brain Res. Bull. 巻: 122 ページ: 45-53
  • DOI: 10.1016/j.brainresbull.2016.02.018.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] MDGA2は興奮性シナプス形成抑制因子であり、そのヘミ欠損は興奮性の亢進とASD様の行動異常をもたらす (2017)
  • 著者名/発表者名: 山本 融 Steven A. Connor 岸本 泰司 Ina Ammendrup-Johnsen 栗原 直和 村山 千明 尾嶋 大喜 Razib Hossain 鈴木 利治 Ann Marie Craig
  • 学会等名: 日本薬学会第137年
  • 発表場所: 仙台国際センター・東北大学
  • 年月日: 2017-03-24 – 2017-03-27
• [学会発表] シナプス形成抑制因子MDGA2のヘミ欠失マウスは興奮性入力の亢進によりもたらされる自閉症スペクトラム障害のモデルとなる (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本 融 Steven A. Connor 岸本 泰司 Ina Ammendrup-Johnsen 栗原 直和 村山 千明 鈴木 利治 Ann Marie Craig
  • 学会等名: 第39回分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [学会発表] Haploinsufficiency of the neuronal surface protein MDGA2 enhances excitatory synapse development, alters cortical circuit dynamics and yields behavioral phenotypes consistent with autism in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Connor SA, Ammendrup-Johnsen I, Chan AW, Kishimoto Y, Murayama C, Ojima D, Kurihara N, Tada A, Ge Y, Lu H, Yan R, LeDue JM, Matsumoto H, Kiyonari H, Kirino Y, Matsuzaki F, Suzuki T, Murphy TH, Wang YT, Yamamoto T, Craig AM.
  • 学会等名: Society for Neuroscience annual meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [備考] シナプスの形成抑制タンパク質MDGA2のヘミ欠損は自閉症スペクトラム様の異常をもたらす
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/14652
• [備考] 香川大学教員の研究成果について
  • URL: http://www.kagawa-u.ac.jp/files/4714/7330/1707/0908_kenkyuseika.pdf
• [備考] 香川大学医学部教員の研究成果について
  • URL: http://www.med.kagawa-u.ac.jp/topics/other/yamamoto/