ＭＤＧＡファミリー分子群による興奮性/抑制性シナプス形成と社会性行動の制御

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08237
• 研究機関: 香川大学
• 研究代表者: 山本 融 香川大学, 医学部, 教授 (10251480)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: MDGA1 / MDGA2 / ニューロリギン / 自閉スペクトラム症 / 統合失調症 / 記憶 / E/Iバランス

研究実績の概要

興奮性・抑制性シナプス形成のバランス（E/Iバランス）を適切に維持することは神経回路網を正常に機能させていくために必須であり、その異常は自閉スペクトラム症（ＡＳＤ）や統合失調症などの原因ともなる。シナプス形成を正に制御する機構については多くの解析がなされ、その実態がかなりの程度明らかにされているが、E/Iバランスを適切に制御するのに必要な、シナプス形成を負に制御する機構については不明な点が多い。我々は、IgSFに属するGPIアンカー型の細胞外タンパク質であるＭＤＧＡファミリー分子群がニューロリギンファミリー分子群と相互作用してその機能を抑制することによりシナプス形成を負に制御していること、また、その欠失によりE/Iバランスが崩れ、種々の行動異常が引き起こされることを明らかにし、解析を進めている。前年度の解析からASDモデルマウスとしての有用性が確認できたMDGA2欠失マウスを利用した行動薬理学的な解析により、急性投与により常同行動と社会性行動のそれぞれに改善効果をもたらす薬剤が見出され、E/Iバランスの興奮側へのシフトが主要な分子病態となっているASD患者においては、成人後も投薬によりその症状を改善しうることが示唆された。さらに、MDGAファミリーのもう一つのメンバーであるMDGA1欠失マウスの解析を進めた結果、MDGA2欠失マウスとは逆に、E/Iバランスの抑制側へのシフトと、これによる学習・記憶障害がもたらされることが明らかとなった。また、MDGA1欠失マウスの社会性行動には、MDGA2欠失マウスとは逆方向の形質が存することが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究課題とこれに先立つ研究課題により得られたMDGA2についての解析結果をまとめて公表するとともに（Neuron, 91, 1052-1068, 2016)、MDGA2欠失マウスのASDモデルマウスとしての有用性を確認し、これを利用することにより、少なくとも一部のASDに奏功しうる薬剤の探索に成功した。また、MDGA1欠失マウスの解剖学的・電気生理学的・行動生物学的な解析を進め、その基礎的な表現形を明らかにした（Cell Rep. 21, 3637-3645, 2017)。これらの解析によりMDGA1が抑制性シナプスの、MDGA2が興奮性シナプスの形成制御においてそれぞれ重要な役割を果たしていることを示し、MDGAファミリー分子群のE/Iバランス統御における基本的な機能を明らかにすることができたため。

今後の研究の推進方策

MDGA2欠失マウスを利用した行動薬理学的な解析からASD様行動異常を正常化できる薬剤を見出しており、その解析をさらに進める。また、MDGA1欠失マウスについて認められた社会性行動異常を精査するとともに、ヒトの連鎖解析から関連が示唆されている統合失調症様の表現形を確認し、これらの異常を改善できる薬剤の探索を目指してMDGA2マウスと同様の行動薬理学的な解析を試みる。

次年度使用額が生じた理由

マウス交配の不調により一部実験の延引を余儀なくされたため。

研究成果

• [国際共同研究] The University of British Columbia(Canada)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: The University of British Columbia
• [国際共同研究] Cincinnati Children's Hospital(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Cincinnati Children's Hospital
• [雑誌論文] Loss of Synapse Repressor MDGA1 Enhances Perisomatic Inhibition, Confers Resistance to Network Excitation, and Impairs Cognitive Function. (2017)
  • 著者名/発表者名: Connor SA, Ammendrup-Johnsen I, Kishimoto Y, Karimi Tari P, Cvetkovska V, Harada T, Ojima D, Yamamoto T, Wang YT, Craig AM.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 21 ページ: 3637-3645
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.11.109.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] MDGA1は抑制性シナプス形成抑制因子であり、その欠損は興奮性の抑制と学習・記憶能力の障害をもたらす (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本 融 Steven A. Connor 岸本 泰司 Ina Ammendrup-Johnsen 原田 岳 尾嶋 大喜 Razib Hossain Ann Marie Craig
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] シナプス形成抑制因子ＭＤＧＡ２のヘミ欠損は興奮/抑制バランスの興奮側へのシフトによるＡＳＤ様の社会性行動異常をもたらす (2017)
  • 著者名/発表者名: 山本 融 Steven A. Connor 岸本 泰司 Ina Ammendrup-Johnsen 栗原 直和 村山 千明 尾嶋 大喜 Razib Hossain 鈴木 利治 Ann Marie Craig
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会